벨주티판

총량 : 1정515.0밀리그램|성분명 : 벨주티판|분량 : 40.00|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :

폰히펠-린다우(von Hippel-Lindau, VHL)병 성인 환자에서 즉각적인 수술이 필요하지 않은 신세포암, 중추 신경계 혈관 모세포종, 췌장 신경 내분비 종양의 치료

권장용량
이 약 권장용량은 식사 여부와 상관없이 매일 동일한 시간에 120 mg (40 mg 정제 3정)을 1일 1회 경구 투여하는 것이다.
복용 시 씹거나 부수거나 쪼개지 않고 정제 전체를 삼켜야 한다.
이 약의 복용을 잊은 경우, 당일에는 놓친 용량을 가능한 한 빨리 복용할 수 있다. 다음 날에는 이 약의 정해진 일일 투여 일정에 따라 정해진 용량만을 복용하며 놓친 용량을 보충하기 위해 추가 정제를 투여해서는 안 된다. 만약 이 약 복용 후 구토를 하는 경우에는 다시 복용하지 않는다. 다음 날에는 다음 용량을 복용해야 한다.
치료는 질병이 진행하거나 허용할 수 없는 독성이 발생 전까지 지속해야 한다.
용량조절
이상사례에 대한 이 약 용량 조절은 표 1에 요약되어 있다.
권장 용량 감량 단계는 다음과 같다.
‧첫번째 용량 감량: 이 약 80mg 1일 1회 경구 투여
‧두번째 용량 감량: 이 약 40mg 1일 1회 경구 투여
‧세번째 용량 감량이 필요한 경우 영구 중단한다.
표 1. 용량 조절 권장사항

이상반응	중증도	용량 조절
적혈구 생성 인자  감소로 인한 빈혈 [사용상의 주의사항, 5. 일반적 주의 참고]	헤모글로빈 <9g/dL 또는 수혈이 필요한 경우	•헤모글로빈≥9g/dL로 개선될 때까지 이 약의 투약을 보류한다. •빈혈의 중증도에 따라 감량된 용량으로 재개하거나 이 약의 투여를 중단한다.
	생명을 위협하는 빈혈의 경우, 또는 긴급한 중재가 필요한 경우	• 헤모글로빈≥9g/dL로 개선될 때까지 이 약의 투약을 보류한다. •감량된 용량으로 재개하거나 이 약의 투여를 영구 중단한다.
저산소증 [사용상의 주의사항, 5. 일반적 주의 참고]	운동 시 산소포화도 감소(예. 맥박산소포화도<88%)	•회복될 때까지 이 약의 투약을 보류한다. •저산소증의 중증도에 따라 동일한 용량 또는 감량된 용량으로 재개하거나 이 약의 투여를 중단한다.
	휴식 시 산소포화도 감소(예. 맥박 산소포화도 <88% 또는 PaO2≤55mmHg) 또는 긴급한 중재가 필요한 경우	•회복될 때까지 이 약의 투약을 보류한다. •저산소증의 중증도에 따라 감량된 용량으로 재개하거나 이 약의 투여를 중단한다.
	생명을 위협하는 저산소증의 경우, 또는 증상성 저산소증이 재발한 경우	•이 약의 투여를 영구 중단한다.
기타 이상반응 [사용상의 주의사항, 4. 이상반응 참고]	3등급	• 2등급 이하로 회복될 때까지 투약을 보류한다. •감량된 용량으로 투여 재개를 고려한다. •3등급 이상반응이 재발하는 경우 이 약 투여를 영구적으로 중단한다.
	4등급	•이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.

1. 경고
  임신 기간 중에 이 약에 노출되는 것은 배태자 독성을 야기할 수 있으므로 이 약의 치료를 시작하기 전에 임신 상태를 확인해야 한다. 환자에게 이러한 위험성과 효과적인 비-호르몬성 피임법의 필요성을 교육하여야 한다. 이 약은 호르몬성 피임법의 효과를 저해할 수 있다[5. 일반적 주의 및 7. 임부 및 수유부에 대한 투여, 3) 가임 여성 및 남성 참고].
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
  1) 이 약의 구성성분에 대해 과민성이 있는 환자
  2) 임부 및 임신 가능성이 있는 여성[5. 일반적 주의 및 7. 임부 및 수유부에 대한 투여, 3) 가임 여성 및 남성 참고].
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
  1) 빈혈 위험이 있는 환자[5. 일반적 주의 참고]
  2) 심혈관 및 호흡기 질환 등을 포함한 저산소증 발생 위험이 높은 환자[5. 일반적 주의 참고]
  3) 중증의 신장애 및 간장애 환자[10. 신장애 환자에 대한 투여, 11. 간장애 환자에 대한 투여 참고]
4. 이상반응
  다음의 임상적으로 유의한 이상반응은 아래 항목에서도 다룬다.[5. 일반적 주의 참고]
  • 빈혈
  • 저산소증
  임상시험에서 보고된 이상사례
  임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응의 비율과 직접 비교할 수 없으며 실제 임상에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
  이 약의 안전성은 신장에 적어도 한 개 이상의 측정 가능한 고형암 병변이 있는 폰히펠-린다우병 환자 61명을 대상으로 한 공개 라벨 제2상 임상시험(Study004)에서 평가되었다[15. 전문가를 위한 정보 2) 임상시험 정보 참고].
  환자는 이 약 120 mg을 하루에 한 번 복용하였다. 이 약에 대한 노출 기간 중앙값은 68주(범위 8.4주 – 104.7주)였다.
  중대한 이상반응은 이 약을 투여받은 환자의 15%에서 발생하였고, 이는 빈혈, 저산소증, 아낙필라시스 반응, 망막 박리 및 중심 망막 정맥 폐쇄(각 1명)였다. 이 약의 영구 중단을 초래한 이상 반응은 3.3%의 환자에게서 발생하였다. 이 약의 영구 중단을 초래한 이상반응은 어지러움과 아편유사제 과량 투여(각 1.6%)였다.
  이상반응으로 인한 이 약의 일시중단은 39%의 환자에게서 발생하였다. 환자에게서 일시 중단을 초래한 이상반응(>2%)은 피로, 헤모글로빈 감소, 빈혈, 오심, 복통, 두통 및 인플루엔자 양 병증이었다.
  이상반응으로 인한 이 약의 감량은 13% 환자에서 발생하였다. 이 약 용량 감량을 초래한 가장 빈번하게 보도된 이상반응은 피로(7%)였다.
  이 약을 투여 받은 환자에게서 나타난 임상 검사치 이상을 포함한 가장 흔한 이상반응(≥25%)은 헤모글로빈 감소, 빈혈, 피로, 크레아티닌 증가, 두통, 어지러움, 포도당 증가 및 오심이었다.
  표2는 Study 004에서 이 약으로 치료 받은 환자에게서 보고된 이상반응을 요약한 것이다.
  표2. Study 004에서 이 약으로 치료 받은 환자 중 10% 이상에서 발생한 이상반응
  

이상반응	이 약 N=61
	모든 등급*(%)	3-4등급(%)
혈액 및 림프계
빈혈	90	7
전신
피로†	64	5
신경계
두통‡	39	0
어지러움§	38	0
위장관
오심	31	0
변비	13	0
복통¶	13	0
눈 장애
시각 장애#	21	3.3
감염
상기도 감염Þ	21	0
호흡기, 흉곽 및 종격
호흡곤란	20	1.6
근골격 및 결합조직
관절통	18	0
근육통	16	0
혈관
고혈압	13	3.3
대사 및 영양
체중 증가	12	1.6
*NCI CTCAE v4.0에 의해 평가하였다. †피로와 무력증을 포함한다 ‡두통과 편두통을 포함한다 §어지러움과 현훈을 포함한다 ¶복부 불편감, 복통, 상복부 통증, 하복부 통증을 포함한다 #시각 장애, 시야 흐림, 중심 망막 정맥 폐쇄 및 망막 박리를 포함한다 Þ기관지염, 부비동염, 상기도 감염 및 바이러스 상기도 감염을 포함한다

  표3은 Study 004에서 나타난 임상검사치 이상을 요약한 것이다.
  표3. Study 004에서 이 약으로 치료 받은 환자 중 10%이상에서 발생한 기저치 대비 악화된 임상검사치 이상
  

임상검사치 이상	이 약 N=61
	1-4 등급*(%)	3-4등급(%)
화학적 검사
크레아티닌 증가	64	0
포도당 증가	34	4.9
ALT 증가	20	0
AST 증가	16	0
칼슘 감소(보정값)	10	0
인산염 감소	10	1.6
혈액학적 검사
헤모글로빈 감소	93	7
백혈구 감소	11	0
*비율 계산에 사용된 분모는 안전성 분석 모집단의 모든 환자를 기준으로 한다

  기타 임상시험에서 보고된 이상사례
  Study 001 임상시험 대상자는 등록시점의 연령 중앙값은 62.5세(범위:39-75) 및 이전 항암 치료 차수의 중앙값 3차(범위: 1-9)인 진행성 고형암 환자(n=58)였으며, 권장용량으로 이 약을 투여한 이후 발생하였다고 보고된 추가적인 이상반응은 다음과 같다: 부종, 기침, 근골격 통증, 구토, 설사 및 탈수
5. 일반적 주의
  1) 적혈구 생성 인자 감소로 인한 빈혈
  이 약은 수혈이 필요한 중증 빈혈을 초래할 수 있다.
  임상시험(Study 004)에서 빈혈은 90%의 환자에서 보고되었고, 7%는 3등급 빈혈이었다[4. 이상반응 참고]. 빈혈 발생까지의 시간의 중앙값은 31일(범위: 1일 – 8.4개월)이었다.
  진행성 고형암 치료를 위해 동일한 용량의 이 약을 투여한 다른 임상시험[Study 001(n=58)]에서 빈혈은 76%의 환자에서 보고되었고, 28%는 3등급 빈혈이었다.
  이 약 투여 개시 전과 이 약 투여 기간 동안 주기적으로 빈혈을 모니터링한다. UGT2B17 및 CYP2C19 이중 불량 대사자는 이 약의 노출이 증가하여 빈혈 발생률이 증가하거나 중증도가 악화될 수 있으므로 면밀히 관찰한다[15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학 (2) 약력학적 정보 참고].
  임상적으로 필요한 경우 수혈을 실시한다. 헤모글로빈이 9g/dL 미만인 경우 9g/dL 이상으로 개선될 때까지 이 약 투여를 보류하고 빈혈의 중증도에 따라 용량을 감량하여 치료를 재개하거나 영구 중단한다. 생명을 위협하는 빈혈 또는 긴급한 중재가 필요한 경우 헤모글로빈이 9g/dL 이상으로 개선될 때까지 이 약 투여를 보류하고 용량을 감량하여 치료를 재개하거나 영구 중단한다[용법용량, 용량 조절 참고].
  이 약으로 치료 받는 환자에서 빈혈 치료를 위해 적혈구생성촉진제(ESAs)를 투여하는 것은 권장되지 않는다. 이 약을 투여받고 빈혈이 발생한 환자에 대한 ESAs 사용의 안전성·유효성은 확립되지 않았다.
  골수억제성 화학요법을 받는 암환자에 대한 무작위배정 연구에서 ESAs 투여 시 사망 및 중대한 심혈관계 반응 발생 위험이 증가되었고 질병의 진행 위험이 증가하거나 전체 생존율을 감소시켰다. 자세한 내용은 국내 적혈구생성촉진제의 허가사항을 참고한다.
  2) 저산소증
  이 약은 치료 중단, 보조 산소치료 또는 입원을 요하는 중증 저산소증을 초래할 수 있다.
  임상시험(Study 004)에서 저산소증은 1.6%의 환자에서 발생하였다 [4. 이상반응 참고]. 진행성 고형암 치료를 위해 동일한 용량의 이 약을 투여한 다른 임상시험[Study 001(n=58))에서 저산소증은 29%의 환자에서 발생하였고, 16%는 3등급 저산소증이었다.
  이 약 투여 시작 전과 투여 기간 동안 주기적으로 맥박 산소포화도를 모니터링한다. 운동 시 산소포화도가 감소하는 경우(맥박 산소포화도<88% 또는 PaO₂≤55mmHg), 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한 후 동량 또는 감량된 용량으로 재개한다.휴식 시 산소포화도가 감소하는 경우(맥박 산소포화도<88% 또는 PaO₂≤55mmHg) 또는 긴급한 중재가 필요한 경우, 회복될 때까지 이 약 투여를 보류한 후 감량된 용량으로 재개하거나 영구 중단한다.생명을 위협하는 저산소증의 경우 또는 증상성 저산소증이 재발하는 경우 이 약을 영구 중단한다[용법용량, 용량 조절 참고].
  이 약을 투여받는 환자는 저산소증의 징후 및 증상이 나타나는 경우 즉시 담당의와 상의한다.
  3) 배태자 독성
  동물에서의 결과에 따르면 이 약은 사람에서 태아 손실을 포함하여 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 랫트 대상 연구에서 이 약은 기관형성 기간 동안 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출보다 더 낮은 모체 노출(약 0.2배 이상) 시에 배태자 독성을 유발하였다.
  태아에 대한 잠재적 위험을 고려하여 임부 및 가임여성은 이 약 투여 기간 동안 및 최종 투여 후 1주일 동안 매우 효과적인 비-호르몬성 피임법을 사용여야 한다. 이 약은 호르몬성 피임법의 효과를 저해할 수 있다[6. 상호작용 참고].이 약 투여 기간 동안 및 최종 투여 후 1주일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하도록 가임 여성 배우자를 둔 남성에게 조언한다[7. 임부 및 수유부에 대한 투여, 1) 임부, 3) 가임 여성 및 남성, 15. 전문가를 위한 정보 3) 동물 독성학, (5) 발달 참고].
6. 상호작용
  시험관내(In vitro) 및 약물유전체학 연구에 따르면 이 약은 UGT2B17 및 CYP2C19에 의해 대사된다.
  1) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
  호르몬 피임제를 포함하여 CYP3A4 기질 약물과의 병용투여는 CYP3A4 기질 약물의 농도를 감소시킴으로써 해당 약물의 유효성을 감소시킬 수 있다. 이러한 감소의 크기는 UGT2B17 및 CYP2C19 대사가 모두 불량한 환자에서 더 두드러질 수 있다[15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학 참고]. 민감한 CYP3A4 기질 약물과 이 약의 병용투여를 피하거나 불가피한 경우 해당 약물의 허가된 범위 내에서 용량을 조절하여야 한다. 이 약과 호르몬 피임제의 병용투여는 피임 실패 또는 돌발성 출혈의 증가를 초래할 수 있다.
  2) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
  UGT2B17 또는CYP2C19 저해제와의 병용투여는 이 약의 혈장 노출을 증가시킬 것으로 예상되며, 이 약의 이상반응 발생률이 증가하거나 중증도가 악화될 수 있다. 빈혈, 저산소증에 대해 모니터링하고 용량 감량을 고려한다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
  1) 임부
  동물 대상 연구 결과에 따르면 임신한 여성에게 이 약을 투여하는 경우 태아 손실을 포함하여 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임신한 여성에서 이 약의 사용 시 약물-관련 위험을 평가할 수 있는 데이터는 존재하지 않는다. 랫트 대상 배태자 발달 연구에서 기관형성 기간 동안 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출과 비슷하거나 더 낮은 노출(약 0.2배 이상)에서 이 약을 투여하는 경우 배태자 치사, 태아 체중 감소 및 태아 골격 이상이 유발되었다. 임부 및 가임 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 조언한다.
  2) 수유부
  이 약 또는 그 대사체가 사람 모유에 존재하는지, 수유받는 유아 혹은 모유생성에 미치는  영향에 대한 데이터는 존재하지 않는다. 모유수유한 유아에게 이 약으로 인한 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있으므로 여성에게는 이 약 투여기간 동안과 최종 투여 후 1주 동안 모유수유를 하지 말도록 조언한다.
  3) 가임 여성과 남성
  임신 검사
  이 약 투여를 시작하기 전에 가임여성의 임신 상태를 확인해야 한다.
  피임
  이 약을 임부에게 투여 시 태아 손실을 포함한 배태자 손상을 유발할 수 있다[7. 임부 및 수유부에 대한 투여, 1) 임부 참고].
  여성
  가임 여성에게 이 약 투여기간 동안과 최종 투여 후 최소 1주일 동안 매우 효과적인 비-호르몬성 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 이 약을 사용하는 경우 호르몬 피임제의 유효성이 감소할 수 있다[6. 상호작용, 1] 이 약이 다른 약물들에 미치는 영향 참고].
  남성
  가임 여성 배우자를 둔 남성 환자에게 이 약 투여기간과 최종 투여 후 최소 1주일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다.
  불임
  동물에서의 결과에 따르면 이 약은 남성 및 여성의 생식 기능을 손상시킬 수 있다[ 15. 전문가를 위한 정보 3) 동물 독성학, (4) 생식 참고]. 이 잠재적 위험을 환자에게 조언한다. 이 약이 생식 기능에 미치는 영향의 가역성은 알려지지 않았다.
8. 소아에 대한 투여
  18세 이하 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
  65세 이상 환자에 대해 활용 가능한 데이터는 제한적이다. 고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약을 투여 받은 폰히펠-린다우병 관련 신세포암(Study 004) 환자 61명 중에서 단 2명만 65세 이상이었다. 이 약의 임상시험에는 안전성 또는 유효성을 젊은 환자와 비교 평가할 만큼 충분한 수의 65세 이상 환자가 포함되지 않았다[15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학, (3) 약동학적 정보 및 2)임상시험 정보 참고].
10. 신장애 환자에 대한 투여
  경증, 혹은 중등증의 신장애가 있는 환자에게 이 약의 용량조절은 권장되지 않는다. 이 약은 중증 신장애가 있는 환자를 대상으로 연구되지 않았다[ 15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학, (3) 약동학적 정보 참고].
11. 간장애 환자에 대한 투여
  경증 간장애가 있는 환자에게 이 약의 용량조절은 권장되지 않는다. 이 약은 중등증 혹은 중증 간장애가 있는 환자를 대상으로 연구되지 않았다[15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학, (3) 약동학적 정보 참고].
12. UGT2B17 및 CYP2C19 의 이중 불량 대사자에 대한 투여
  UGT2B17과 CYP2C19의 이중 불량 대사 환자는 이 약 노출이 더 높았고 이는 이 약 이상반응의 발생률 및 중증도를 증가시킬 수 있기 때문에 면밀히 모니터링해야 한다[4. 이상반응, 5. 일반적 주의, 15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학 참고].
13. 과량투여
  이 약 과량투여에 대한 특정 치료법은 존재하지 않는다. 과량투여가 의심되는 경우 필요하면 이 약 투여 보류 및 보조 요법 시행을 고려한다. 임상적으로 연구된 이 약의 용량은 최대 1일 240 mg이다 (120 mg 1일 2회 또는 240 mg 1일1회). 3등급 저산소증이 120 mg 1일 2회 투여 시에 발생하였고 4등급 혈소판감소증은 240 mg 1일 1회 투여 시에 발생하였다.
14. 보관 및 취급상의 주의사항
  1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
  2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.