프랄세티닙분무건조분산체

총량 : 1캡슐363.5밀리그램|성분명 : 프랄세티닙분무건조분산체|분량 : 200|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :

1. RET(REarranged during Transfection) 융합 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자의 치료
이 약의 유효성은 반응률 및 반응기간에 근거하였으며 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.
2. 전신요법을 필요로 하는 RET 변이 국소 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암 성인 환자의 치료
이 약의 유효성은 반응률 및 반응기간에 근거하였으며 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.

RET 유전자 융합(비소세포폐암)이나 RET 유전자 변이(갑상선 수질암) 환자의 선정을 위해 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 확인하여야 한다.
1. 권장용량
이 약은 공복에 복용해야 한다. 이 약을 복용하기 전 적어도 2시간, 그리고 복용한 후 적어도 1시간 동안은 식사하지 않는다.
이 약은 물 한 잔과 함께 통째로 삼켜야 하며, 캡슐을 열거나 씹어서는 안 된다.
1) 성인
성인에서 이 약의 권장 용량은 400mg을 1일 1회 경구 투여한다.
2) 투여 기간
질병 진행 또는 관리 불가능한 독성이 나타날 때까지 이 약을 투여 하는 것이 권장된다.
3) 지연되거나 누락된 용량
이 약의 계획된 투여를 놓친 경우, 다음 투여가 12시간 내에 예정되어 있지 않다면 해당 용량을 복용할 수 있다. 그 다음 날에 이 약의 통상적인 일일 투여 일정을 재개한다.
이 약을 복용하고 구토한 경우, 다음 용량을 예정된 시간에 복용해야 한다.
2. 용량조절
1) 약물이상반응
이상반응의 관리를 위해 환자의 안전 또는 내약성에 대한 처방의사의 평가에 근거하여 이 약의 일시적 중지, 용량 감량 또는 투여를 중단할 수 있다.
표 1은 일반적인 용량 감량 권장사항을 제시한다. 특정 이상반응을 관리하기 위한 용량 조절 권장사항은 표 2에 제시되어 있다. 환자가 100mg 용량 1일 1회 투여에 내약성이 없다면, 이 약의 치료를 영구 중단해야 한다.
표 1. 이상반응에 대한 용량 감량 권장사항

용량 감량	권장 용량
첫 번째	1일 1회 300mg
두 번째	1일 1회 200mg
세 번째	1일 1회 100mg

표 2. 이상반응에 대한 용량 조절 권장사항

이상반응	중증도*	용량 조절
폐염증/간질성폐질환	1 또는 2등급	해소될 때까지 이 약을 보류한다. 표 1에 제시한 감량한 용량으로 투여를 재개한다. 재발성 간질성폐질환/폐염증의 경우 이 약을 영구 중단한다.
	3 또는 4등급	이 약을 중단한다.
고혈압	3등급	최적의 항고혈압 요법에도 불구하고 지속되는 3등급 고혈압의 경우 이 약을 보류한다. 고혈압이 조절되는 경우 표 1에 제시한 감량한 용량으로 투여를 재개한다.
	4등급	이 약을 중단한다.
간의 아미노전이효소 증가	3 또는 4등급	1등급 또는 베이스라인으로 해소될 때까지 이 약을 보류하고 AST/ALT를 주1회 모니터링한다. 표 1에 제시한 감량한 용량으로 투여를 재개한다. 3등급 이상으로 재발되는 사례에는 이 약을 중단한다.
출혈성 사례	3 또는 4등급	1등급으로 해소될 때까지 이 약을 보류한다. 표 1에 제시한 감량한 용량으로 투여를 재개한다. 생명을 위협하거나 재발성 중증 출혈성 사례에는 이 약을 중단한다.
다른 이상반응	3 또는 4등급	2등급 이하로 개선될 때까지 이 약을 보류한다. 표 1에 제시한 감량한 용량으로 투여를 재개한다. 재발성 4등급 이상반응의 경우 이 약을 영구 중단한다.

* 미국 국립암연구소 이상사례 공통용어기준(NCI-CTCAE) 버전 4.03으로 분류한 이상반응
2) 다른 의약품과의 상호작용
① 강력한 CYP3A4 억제제 또는 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제와 병용투여시 용량 조절
이 약을 알려진 강력한 CYP3A4 억제제 또는 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여하지 않는다. 강력한 CYP3A4 억제제 또는 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우 표 3에 제시된 권장사항에 따라 이 약의 용량을 감량한다. 강력한 CYP3A4 억제제 또는 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제를 3~5배의 소실 반감기만큼 중단한 후, 해당 억제제 투여에 앞서 복용했던 이 약 용량을 재개할 수 있다.
표 3. 강력한 CYP3A4 억제제 또는 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제와의 병용 투여에 대한 용량 조절 권장사항

현재 용량	권장 용량
1일 1회 400mg	1일 1회 200mg
1일 1회 300mg	1일 1회 200mg
1일 1회 200mg	1일 1회 100mg

② 강력한 CYP3A4 유도제와 병용투여시 용량 조절
이 약을 강력한 CYP3A4 유도제와 병용 투여하지 않는다. 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우, 이 약을 강력한 CYP3A4 유도제와 병용 투여한 제7일부터 이 약의 용량을 사용중이던 용량의 2배가 되도록 증량해야 한다. 적어도 14일 동안 강력한 CYP3A4 유도제를 중단한 후 강력한 CYP3A4 유도제 사용에 앞서 복용했던 이 약 용량을 재개할 수 있다.
3) 특정 환자군
① 소아 환자
소아 환자(만 18세 미만)에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다
②고령자
만 65세 이상 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다(사용상의주의사항 중 10. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 참조).
③ 신장애 환자
경증 및 중등증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. (사용상의주의사항 중 7. 신장애 환자에 대한 투여 및 10. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 참조).
④ 간장애 환자
경증 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다(사용상의주의사항 중 10. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 참조). 중등증 또는 중증 간장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

1. 다음 환자에는 사용하지 말 것
  이 약의 주성분 또는 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자
2. 이상반응
  1) 안전성 프로파일 요약
  이 약의 안전성은 공개, 단일군 시험(“ARROW”)에서 400mg QD(1일 1회)로 치료를 받은 환자 540명을 대상으로 평가하였다. RET 융합 양성 비소세포폐암, RET 변이 갑상선 수질암, 그리고 그 외 RET 변이 진행성 고형 종양 환자가 해당 시험에 포함되었다. 환자는 치료에 불내성을 나타내거나, 질병이 진행되거나, 또는 해당 환자가 치료에서 더 이상 이익을 얻을 수 없다고 시험자가 결정하기까지 1일 1회 400mg의 시작 용량을 투여 받았다.
  2) 임상시험의 약물이상반응에 대한 요약 표
  임상시험에서의 약물이상반응(표 4)은 MedDRA 19.1 기관계 대분류별로 기재되어 있다. 각각의 약물이상반응에 해당하는 빈도 범주는 다음의 관례를 근거로 하고 있다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100, <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000, <1/100), 드묾(≥1/10,000, <1/1000), 매우 드묾(<1/10,000).
  표 4. ARROW 임상시험에서 이 약으로 치료 받은 환자에게 발생한 약물이상반응의 요약(안전성 집단)
  

기관계 대분류 이상반응	빈도 범주 (모든 등급)	이 약 N=540
		모든 등급(%)	3~4등급(%)
혈액 및 림프계 장애
빈혈1	매우 흔함	53.0	22.4
호중구감소증2	매우 흔함	46.7	21.1
백혈구감소증3	매우 흔함	37.0	8.9
림프구감소증4	매우 흔함	26.9	17.4
혈소판감소증5	매우 흔함	19.6	4.8
각종 위장관 장애
변비	매우 흔함	43.9	0.6
설사	매우 흔함	33.1	3.1
구역	매우 흔함	19.6	0.2
복통6	매우 흔함	17.8	1.5
입 건조	매우 흔함	16.5	0
구토	매우 흔함	14.8	1.1
구내염7	흔함	6.9	1.3
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로8	매우 흔함	42.2	4.1°
부종9	매우 흔함	31.5	0.2
발열	매우 흔함	27.8	1.5
간담도 장애
아스파르테이트 아미노전이효소 증가	매우 흔함	49.1	6.9
알라닌 아미노전이효소 증가	매우 흔함	37.0	4.8
감염 및 기생충 감염
폐렴10	매우 흔함	22.4	13.1#
요로감염	매우 흔함	14.8	4.4°
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증11	매우 흔함	44.4	2.6
혈중 크레아틴 인산활성효소 증가	매우 흔함	16.7	7.6
각종 신경계 장애
두통12	매우 흔함	18.0	0.6
미각 장애13	매우 흔함	16.7	0
신장 및 요로 장애
혈중 크레아티닌 증가	매우 흔함	25.4	0.6
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침14	매우 흔함	28.1	0.6
호흡 곤란	매우 흔함	20.4	2.0†
폐염증15	매우 흔함	12.2	3.3°
피부 및 피하 조직 장애
발진16	매우 흔함	19.1	0
각종 혈관 장애
고혈압17	매우 흔함	35.0	17.6
출혈18	매우 흔함	20.6	3.9°
1 다음의 대표 용어 포함: 빈혈, 적혈구 수 감소, 재생 불량성 빈혈, 적혈구용적률 감소, 혈색소 감소 2 다음의 대표 용어 포함: 호중구감소증, 호중구 수 감소 3 다음의 대표 용어 포함: 백혈구감소증, 백혈구 수 감소 4 다음의 대표 용어 포함: 림프구감소증, 림프구 수 감소 5 다음의 대표 용어 포함: 혈소판감소증, 혈소판 수 감소 6 다음의 대표 용어 포함: 복통, 상복부 통증 7 다음의 대표 용어 포함: 구내염, 아프타성 궤양 8 다음의 대표 용어 포함: 피로, 무력증 9 다음의 대표 용어 포함: 부종, 부은 얼굴, 말초 부기, 전신 부종, 말초 부종, 얼굴 부종, 안와주위 부종, 눈꺼풀 부종, 부기, 국소 부종 10 다음의 대표 용어 포함: 폐렴, 폐포자충 폐렴, 거대 세포 바이러스성 폐렴, 비정형 폐렴, 폐 감염, 세균성 폐렴, 호혈균 폐렴, 인플루엔자 폐렴, 연쇄구균성 폐렴, 모락셀라 폐렴, 포도상 구균 폐렴, 바이러스 폐렴, 대장균 폐렴, 슈도모나스 폐렴 11 다음의 대표 용어 포함: 근육통, 관절통, 사지 통증, 목 통증, 근골격 통증, 등 통증, 근골격계 흉통, 뼈 통증, 척추 통증, 근골격 강직 12 다음의 대표 용어 포함: 두통, 긴장성 두통 13 다음의 대표 용어 포함: 이상미각, 미각소실 14 다음의 대표 용어 포함: 기침, 젖은 기침 15 다음의 대표 용어 포함: 폐염증, 간질성 폐질환 16 다음의 대표 용어 포함: 발진, 반점구진발진, 여드름모양 피부염, 홍반, 전신 발진, 구진발진, 농포진, 반점발진, 홍반발진 17 다음의 대표 용어 포함: 고혈압, 혈압 증가 18 MedDRA 19.1 SMQ 출혈(실험실 용어 제외) 상세(narrow)를 사용하여 식별된 선호 용어 포함. 단, 침습적 약물 투여와 관련된 용어, 파열과 관련된 용어, 파종 혈관 내 응고 병증, 외상성 출혈과 관련된 용어 및 임신, 출산 또는 신생아와 관련된 출혈 용어 제외 ° 이 밖에도 5등급 사례 1건(0.2%)이 보고되었음 # 이 밖에도 5등급 사례 12건(2.2%)이 보고되었음 † 이 밖에도 5등급 사례 2건(0.4%)이 보고되었음

  3) 실험실적 이상
  아래의 표는 ARROW 시험에서 이 약을 치료 받은 환자에 대해, 투여 후에 발생한 실험실적 이상의 베이스라인 대비 변동을 제시한 것이다.
  표 5 ARROW 임상시험에서 이 약 400mg QD 투여 받은 20% 이상의 환자에서 베이스라인 대비 악화된 주요 실험실적 이상의 치료 후 변동(안전성 집단)
  

실험실적 검사 이상	이 약 400mg QD N=540
	1~4등급으로 악화됨(%)	3~4등급으로 악화됨(%)
혈액학
백혈구 감소	76.3	12.6
혈색소 감소	75.9	18.0
림프구 감소	72.2	32.8
호중구 감소	66.3	20.2
혈소판 감소	32.6	4.6
화학
아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가	79.8	7.0
알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가	59.4	5.7
크레아티닌 증가	44.1	1.3
알칼리성 인산분해효소 증가	37.0	2.4
빌리루빈 증가	22.6	2.4
보정 칼슘치 감소	56.9	5.0
알부민 감소	49.6	1.7
인산염 감소	44.3	13.3
나트륨 감소	39.4	7.2

  이 약을 투여 받은 환자 중 20% 미만에서 임상적으로 유의한 실험실적 이상에는 인산염 증가(17.4%)가 있었다.
3. 일반적 주의
  1) 폐염증/간질성폐질환
  이 약의 임상시험에서 중증이고 생명을 위협하며 치명적인 폐염증/간질성폐질환의 사례가 보고되었다. 폐염증/간질성폐질환을 시사하는 급성 폐 증상이나 폐 증상의 악화(예: 호흡곤란, 기침, 열)에 대하여 환자를 모니터링해야 한다. 확인된 폐염증/간질성폐질환의 중증도를 근거로 이 약의 투여를 보류하거나, 용량을 감량하거나, 영구 중단해야 한다.
  2) 고혈압
  이 약의 임상시험에서 고혈압이 보고되었다. 조절되지 않는 고혈압 환자는 이 약을 개시하지 않는다. 이 약을 개시하기에 앞서 혈압을 최적화한다. 1주 후에, 그리고 그 후 적어도 월 1회 및 임상적 징후에 따라 혈압을 모니터링한다. 적절히 항고혈압 요법을 개시하거나 조절한다. 중증이고 지속되는 고혈압의 경우 이 약의 투여를 보류하거나, 용량을 감량하거나, 영구 중단해야 한다.
  3) 간의 아미노전이효소 증가
  이 약의 임상시험에서 AST 증가 및 ALT 증가를 포함하여 중증인 간의 실험실적 이상이 보고되었다. 이 약을 개시하기에 앞서, 첫 3개월 동안 매 2주 마다, 그리고 그 후 월 1회 및 임상적 징후에 따라 AST 및 ALT를 모니터링한다. 간의 실험실적 이상의 중증도에 따른 용량 조절은 용법용량-용량조절 항을 참조한다.
  4) 출혈성 사례
  이 약으로 인해 치명적인 경우를 포함하는 중증 출혈성 사례가 발생할 수 있다. 생명을 위협하거나 재발성 중증 출혈 환자에서 이 약을 영구 중단해야 한다.
  5) 배태자독성
  동물실험 결과 및 작용 기전을 근거로 할 때, 이 약을 임부에게 투여하는 경우 태아에게 위해를 입힐 가능성이 있다. 임부에서 이 약의 사용에 대해 이용 가능한 자료는 없다. 기관 형성기 중 임신한 랫드에게 이 약을 경구 투여한 결과, 권장 임상 용량 1일 1회 400mg에서의 사람 노출 보다 낮은 모체 노출에서 기형 및 배아치사성이 나타났다.
  생식 능력이 있는 여성 환자들은 이 약 치료 동안, 그리고 최종 투여 후 2주 동안 반드시 효과적인 비호르몬성 피임법을 사용해야 한다. 이 약은 호르몬성 피임법의 효과를 저해할 수 있다.
  생식 능력이 있는 여성 파트너를 둔 남성 환자는 이 약 치료 동안, 그리고 최종 투여 후 적어도 1주 동안 반드시 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
  6) 운전 및 기계조작에 미치는 영향
  이 약이 운전 또는 기계조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행된 바 없다. 이 약을 복용하는 동안 환자가 피로를 겪을 수 있으므로 운전하거나 기계를 조작하는 경우 주의를 기울여야 한다.
4. 상호작용
  In vitro 자료는 이 약이 주로 CYP3A4에 의해 대사되고 P-gp에 의해 수송됨을 시사한다. 따라서 CYP3A4 및 P-gp의 유도제와 억제제는 이 약의 혈장 농도를 바꿀 수 있다.
  1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
  ① 강력한 CYP3A4 억제제, 그리고 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제
  건강한 시험대상자에서 이트라코나졸(제1일에 1일 2회 200mg, 이어서 13일 동안 1일 1회 200mg) 투여 제4일에 이 약 단회 200mg 용량과 병용 투여한 것은 이 약 단회 200mg 용량 단독 투여 대비 이 약의 C_max를 84%만큼, 그리고 AUC_0-inf를 251%만큼 증가시켰다.
  이 약을 강력한 CYP3A4 억제제 또는 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여하는 것은 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있고, 그 결과 이상반응이 늘어날 수 있다. 이 약을 강력한 CYP3A4 억제제 또는 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여하지 않도록 한다. P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우 이 약의 용량을 감량한다.
  ② 강력한 CYP3A4 유도제
  건강한 시험대상자에서 리팜핀(16일 동안의 1일 1회 600mg) 투여 제9일에 이 약 단회 400mg 용량과 병용 투여한 것은 이 약 단회 400mg 용량 단독 투여 대비 이 약의 C_max를 30%만큼, 그리고 AUC_0-inf를 68%만큼 감소시켰다.
  이 약을 강력한 CYP3A4 유도제와 병용 투여하는 것은 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있고, 그 결과 이 약의 유효성이 줄어들 수 있다. 이 약을 강력한 CYP3A4 유도제와 병용 투여하지 않도록 한다. 병용 투여를 피할 수 없는 경우 이 약의 용량을 증량한다.
  ③ P-gp 억제제
  P-gp 억제제는 이 약의 위장관 분비를 감소시키고 이 약의 혈장 농도를 잠재적으로 증가시킬 수 있다. 임상적 약물 상호작용 시험은 수행된 바 없다.
5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
  1) 임부
  가임기 여성 환자는 이 약을 투여받는 동안 반드시 임신을 피하도록 한다. 이 약을 투여받는 환자는 태아에 대한 잠재적인 위해에 대해 안내받아야 한다. 여성 환자는 임신이 발생하면 주치의에게 연락하도록 한다.
  분만 및 출산을 하는 동안의 이 약의 안전한 사용은 확립되지 않았다.
  2) 수유부
  이 약이 사람의 모유로 배설되는지는 알려져 있지 않다. 이 약이 모유 생성에 미치는 영향 또는 모유 내 존재를 평가하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 모유수유 영아에게 위해를 미칠 가능성을 알 수 없으므로, 이 약을 투여하는 동안 그리고 최종 투여 후 1주 동안 모유수유를 중단하도록 수유부에게 권고해야 한다.
  3) 가임/피임 여성
  ① 임신검사
  이 약을 개시하기에 앞서, 가임기 여성환자의 임신 상태를 확인한다.
  ② 피임
  가임기 여성 환자는 이 약을 치료하는 동안, 그리고 최종 투여 후 2주 동안 반드시 효과적인 비호르몬성 피임법을 사용해야 한다. 이 약은 호르몬성 피임법의 효과를 저해할 수 있다.
  가임기 여성 파트너를 둔 남성 환자는 이 약을 치료하는 동안, 그리고 최종 투여 후 적어도 1주 동안 반드시 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
6. 소아에 대한 투여
  소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다
  비임상 반복투여독성시험에서, 400mg QD 용량에서의 임상적 노출과 유사한 노출(AUC_0-24)에서 비인간 영장류의 성장판 형성 이상과 랫드의 성장판 두께 증가 및 앞니 변성이 관찰되었다.
7. 신장애 환자에 대한 투여
  경증 및 중등증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 신장을 통한 이 약의 소실이 무시해도 될 정도이기 때문에, 중증 신장애 환자나 말기 신질환 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다(10. 전문가를 위한 정보의 2) 약동학적 정보 참조).
8. 과량투여시의 처치
  이 약의 사람 대상 임상시험에서 과량투여의 경험은 없다. 과량투여를 겪은 환자의 경우 면밀히 감독해야 하며, 지지요법을 시작해야 한다. 이 약의 과량투여에 특이적인 해독제는 없다.
9. 보관 및 취급상의 주의사항
  1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
  2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.