식약처 품목기준코드 : 201706868
[의약품] 오니바이드주(나노리포좀이리노테칸)
품목구분
의약품
제품명
오니바이드주(나노리포좀이리노테칸)
업체명
한국세르비에(주)
품목구분
의약품 및 의약외품 수입업
품목분류
[04210]항악성종양제
주성분
이리노테칸염산염
첨가제
총량 : 이 약 1 밀리리터 중|성분명 : 이리노테칸염산염|분량 : 5.00|단위 : 밀리그램|규격 : EP|성분정보 : 이리노테칸으로서4.33mg|비고 : 삼수화물
효능효과
-옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 전이성 췌장암 성인환자에서의 1차 치료.
-젬시타빈을 기반으로 하는 항암요법 이후 진행된 환자에 대한 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 전이성 췌장암 성인환자에서의 치료.
이 약을 전이성 췌장암 환자의 치료에 단독으로 사용해서는 안 된다.
-젬시타빈을 기반으로 하는 항암요법 이후 진행된 환자에 대한 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 전이성 췌장암 성인환자에서의 치료.
이 약을 전이성 췌장암 환자의 치료에 단독으로 사용해서는 안 된다.
용법용량
이 약을 이리노테칸염산염을 포함한 제제의 대체제로 사용해서는 안 된다.
이 약을 단독요법으로 투여해서는 안 되며, 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료를 지속해야 한다.
1. 권장용량 및 용법
옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 전이성 췌장암 환자에서의 1차 치료:
- 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린을 투여하기 전에 이 약을 투여한다.
- 이 약의 권장용량은 UGT1A1*28 대립유전자형과 관계없이 무수물로서 50 mg/m2이며, 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 이 약을 투여한 다음 옥살리플라틴 60mg/m2을 120분에 걸쳐 정맥투여, 그 다음 류코보린 400mg/m2을 30분에 걸쳐 정맥투여, 이후 플루오로우라실 2400mg/m2을 46시간에 걸쳐 정맥투여한다. 이 병용요법은 2주마다 투여한다.
- 혈청 빌리루빈이 정상 상한치 이상인 환자에 대한 권장용량 및 용법은 없다.
젬시타빈을 기반으로 하는 항암요법 이후 진행된 환자에 대한 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 전이성 췌장암 환자에서의 치료:
- 플루오로우라실 및 류코보린을 투여하기 전에 이 약을 투여한다.
- 이 약의 권장용량은 무수물로서 70 mg/m2이며, 매 2주마다 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 병용투여하는 플루오로우라실과 류코보린의 용법용량은 각 제품의 허가사항에 따를 것을 권장한다. 이 약의 임상시험에서 매 2주마다 이 약을 투여한 다음 류코보린 400 mg/m2을 30분에 걸쳐 정맥투여하였고, 그 다음 플루오로우라실 2400 mg/m2을 46시간에 걸쳐 정맥투여하였다.
- UGT1A1*28 대립유전자에 동형접합체인 환자에 대한 권장 시작용량은 무수물로서 50 mg/m2으로 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 약물 관련 독성이 없을 경우 다음 주기부터 이 약을 70 mg/m2로 증량할 수 있다.
- 혈청 빌리루빈이 정상 상한치 이상인 환자에 대한 권장용량 및 용법은 없다.
전처치: 이 약 매 투여 30분 전 코르티코스테로이드 및 항구토제를 투여한다.
2. 이상반응 발생 시의 용량 및 용법 조절
- 이상반응이 나타날 경우 추천되는 용량 및 용법 조절은 다음의 표1, 표2와 같다(이리노테칸 무수물 기준).
옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과의 병용요법:
표1. 이 약과 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린 병용 시 권장 용량 및 용법조절
a NCI CTCAE v5.0에 따른 독성 등급
b 무력증, 탈모, 3등급의 식욕부진에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.
c 절대 중성구수가 ≥2,000 mm3 (2x109/L) 이고 혈소판수가 ≥100,000/ mm3 (100x109/L)이 될 때까지 투여를 재개하면 안된다.
d 3등급 이상의 구역 및 구토의 경우, 최적의 항구토 요법에도 불구하고 발생하는 경우에만 감량한다.
e 플루오로우라실 및 옥살리플라틴의 허가사항을 참조한다. 이 약의 용량을 이상반응으로 인해 감량하는 경우, 플루오로우라실(FU) 및 옥살리플라틴 용량을 다음과 같이 감량한다. 1차 발생 시에는 초기용량의 80%로, 2차 발생 시에는 초기용량의 65%로, 3차 발생시에는 초기용량의 50%로 감량한다. 4차 발생 시에는 투여를 중단한다. 옥살리플라틴은 내약성이 좋지 않을 경우 중단할 수 있으며, 이 경우 이 약과 플루오로우라실 및 류코보린의 치료를 계속할 수 있다. 류코보린은 1,2,3차의 독성 발생에도 초기 용량을 유지한다.
플루오로우라실 및 류코보린과의 병용요법:
표2. 이 약과 플루오로우라실 및 류코보린 병용 시 권장 용량조절
1) NCI CTCAE v4.0: NCI 이상반응 공통용어 기준, 버전 4.0
2) 조기 발현 및 지연 발현 설사에 대한 지지요법은 ‘사용상의 주의사항’을 참조한다.
이 약을 단독요법으로 투여해서는 안 되며, 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료를 지속해야 한다.
1. 권장용량 및 용법
옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 전이성 췌장암 환자에서의 1차 치료:
- 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린을 투여하기 전에 이 약을 투여한다.
- 이 약의 권장용량은 UGT1A1*28 대립유전자형과 관계없이 무수물로서 50 mg/m2이며, 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 이 약을 투여한 다음 옥살리플라틴 60mg/m2을 120분에 걸쳐 정맥투여, 그 다음 류코보린 400mg/m2을 30분에 걸쳐 정맥투여, 이후 플루오로우라실 2400mg/m2을 46시간에 걸쳐 정맥투여한다. 이 병용요법은 2주마다 투여한다.
- 혈청 빌리루빈이 정상 상한치 이상인 환자에 대한 권장용량 및 용법은 없다.
젬시타빈을 기반으로 하는 항암요법 이후 진행된 환자에 대한 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 전이성 췌장암 환자에서의 치료:
- 플루오로우라실 및 류코보린을 투여하기 전에 이 약을 투여한다.
- 이 약의 권장용량은 무수물로서 70 mg/m2이며, 매 2주마다 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 병용투여하는 플루오로우라실과 류코보린의 용법용량은 각 제품의 허가사항에 따를 것을 권장한다. 이 약의 임상시험에서 매 2주마다 이 약을 투여한 다음 류코보린 400 mg/m2을 30분에 걸쳐 정맥투여하였고, 그 다음 플루오로우라실 2400 mg/m2을 46시간에 걸쳐 정맥투여하였다.
- UGT1A1*28 대립유전자에 동형접합체인 환자에 대한 권장 시작용량은 무수물로서 50 mg/m2으로 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 약물 관련 독성이 없을 경우 다음 주기부터 이 약을 70 mg/m2로 증량할 수 있다.
- 혈청 빌리루빈이 정상 상한치 이상인 환자에 대한 권장용량 및 용법은 없다.
전처치: 이 약 매 투여 30분 전 코르티코스테로이드 및 항구토제를 투여한다.
2. 이상반응 발생 시의 용량 및 용법 조절
- 이상반응이 나타날 경우 추천되는 용량 및 용법 조절은 다음의 표1, 표2와 같다(이리노테칸 무수물 기준).
옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과의 병용요법:
표1. 이 약과 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린 병용 시 권장 용량 및 용법조절
| 독성a) |
발생 차수 |
이 약 50 mg/m2 투여 중인 환자에서의 용량조절 |
| 3등급 또는 4등급의 이상반응b |
이 약의 투여를 보류한다. 이상반응c,d,e 1등급 이하로 회복되면 아래의 용량으로 투여를 재개한다. |
|
| 1차 |
40 mg/m2 |
|
| 2차 |
32.5 mg/m2 |
|
| 3차 |
25 mg/m2 |
|
| 4차 |
이 약 투여 중단 |
|
| 3등급 또는 4등급의 수족증후군 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
| 모든 등급의 신경소뇌 독성 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
| 2등급 이상의 심독성 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
| 간질성 폐질환 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
| 아나필락시스 반응 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
a NCI CTCAE v5.0에 따른 독성 등급
b 무력증, 탈모, 3등급의 식욕부진에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.
c 절대 중성구수가 ≥2,000 mm3 (2x109/L) 이고 혈소판수가 ≥100,000/ mm3 (100x109/L)이 될 때까지 투여를 재개하면 안된다.
d 3등급 이상의 구역 및 구토의 경우, 최적의 항구토 요법에도 불구하고 발생하는 경우에만 감량한다.
e 플루오로우라실 및 옥살리플라틴의 허가사항을 참조한다. 이 약의 용량을 이상반응으로 인해 감량하는 경우, 플루오로우라실(FU) 및 옥살리플라틴 용량을 다음과 같이 감량한다. 1차 발생 시에는 초기용량의 80%로, 2차 발생 시에는 초기용량의 65%로, 3차 발생시에는 초기용량의 50%로 감량한다. 4차 발생 시에는 투여를 중단한다. 옥살리플라틴은 내약성이 좋지 않을 경우 중단할 수 있으며, 이 경우 이 약과 플루오로우라실 및 류코보린의 치료를 계속할 수 있다. 류코보린은 1,2,3차의 독성 발생에도 초기 용량을 유지한다.
플루오로우라실 및 류코보린과의 병용요법:
표2. 이 약과 플루오로우라실 및 류코보린 병용 시 권장 용량조절
| 독성 NCI CTCAE v4.0 1) |
발생 차수 |
이 약 70 mg/m2투여 중인 환자에서의 용량조절 |
이전에 70 mg/m2로 증량한 적이 없는 UGT1A1*28 대립유전자에 동형접합체인 환자에서의 용량조절 |
| 3등급 또는 4등급의 이상반응 |
- 투여를 보류한다. - 이상반응 1등급 이하로 회복되면 아래의 용량으로 투여를 재개한다. |
||
| 1차 |
50 mg/m2 |
43 mg/m2 |
|
| 2차 |
43 mg/m2 |
35 mg/m2 |
|
| 3차 |
이 약 투여 중단 |
이 약 투여 중단 |
|
| 간질성 폐질환 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
이 약 투여 중단 |
| 아나필락시스 반응 |
1차 |
이 약 투여 중단 |
이 약 투여 중단 |
1) NCI CTCAE v4.0: NCI 이상반응 공통용어 기준, 버전 4.0
2) 조기 발현 및 지연 발현 설사에 대한 지지요법은 ‘사용상의 주의사항’을 참조한다.
사용상의주의사항
1. 경고
1) 치명적인 중성구 감소성 패혈증과 치명적인 중성구 감소성 발열을 포함한 중증 또는 생명을 위협하는 중성구 감소증이 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 투여하거나 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 투여한 환자에서 발생하였다. 절대 중성구수가 1500/mm3 이하 또는 중성구 감소성 발열이 있으면 이 약의 투여를 보류한다. 치료 중에는 전체 혈구 수를 주기적으로 모니터링하도록 한다.
2) 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 투여하거나 플루오로우라실 및 류코보린과 병용하여 이 약을 투여 받은 환자에서 중증 및 생명을 위협하는 설사가 발생하였다. 장폐색이 있는 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 된다. 이상반응 2-4등급의 설사가 발생하면 이 약의 투여를 보류한다. 지연 발현 설사가 발생한 경우에는 중증도와 상관없이 로페라마이드를 투여한다. 조기 발현 설사가 발생한 경우, 사용이 금지되어 있지 않은 경우에 한하여 아트로핀을 투여한다.
3) 이리노테칸염산염은 중증 및 치명적인 간질성 폐질환을 일으킬 수 있으므로 신규 또는 진행성 호흡곤란, 기침, 발열이 나타난 환자에서는 간질성 폐질환 진단평가가 완료될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 간질성 폐질환의 진단이 확정된 환자는 이 약의 투여를 중단한다.
4) 이 약은 폐색전증, 정맥 혈전증 및 동맥성 혈전증과 같은 혈전색전증과 관련이 있다. 기저 종양뿐만 아니라 여러 위험인자가 있는 환자를 확인하기 위하여 병력을 철저히 확인해야 한다. 환자에게 혈전색전증의 징후와 증상에 대하여 알려주어야 하며, 이러한 징후와 증상이 발생할 경우, 즉시 전문의 또는 간호사에게 알리도록 권고해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분이나 부형제에 대해 아나필락시스/아나필락시스양반응 및 혈관부종을 포함하는 과민증이 있는 환자
3. 이상반응
이 항에서 기술되는 이상반응은 페길화된 리포좀화 이리노테칸의 연구 데이터 및 시판 후 조사결과에서 나왔다.
옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 1차 치료요법:
이전에 화학요법을 받지 않은 전이성 췌장암 환자들을 대상으로 NAPOLI- 3 임상시험에서 이 약의 안전성이 평가되었다.(‘13.전문가를 위한 정보’항 참조) 환자들은 이 약 50mg/m2을 옥살리플라틴 60mg/m2, 류코보린 400mg/m2 및 플루오로우라실 2400mg/m2과 46시간에 걸쳐 매 2주마다 투여 받거나(NALIRIFOX: N=383) 또는 nab-paclitaxel 125 mg/m2을 35분에 걸쳐 젬시타빈 1000 mg/m2 30분과 함께 28일 주기 중 1일, 8일, 15일에 투여 받았다. 이 약과 옥살리플라틴, 플루오로우라실, 류코보린 병용 투여의 노출기간 중앙값은 24주였다.(범위: 0~101주)
이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 환자의 54%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 이상반응은 COVID-19(14%), 설사(9%), 구토(6%), 구역(4.9%) 피로(3.8%), 색전증(3.5%), 위장관 협착 또는 폐쇄(3.5%), 출혈(3%), 복통(2.7%), 뇌혈관 사고(2.7%), 탈수(2.7%), 간 기능 시험 이상(2.2%) 및 발열(2.2%)이었다. 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 환자의 6%에서 발생한 치명적인 이상반응은 뇌혈관 사고(1.1%), 출혈(0.5%), 폐렴(0.5%), 패혈증(0.5%) 및 급사(0.5%)였다.
이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응은 환자의 17%에서 발생하였다. 1% 이상의 환자에서 이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 설사, 피로, 감염 및 뇌혈관 사고였다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 감소는 52%의 환자에서 발생하였다. 1% 이상의 환자에서 용량 감소를 초래한 이상반응은 빈혈, 식욕 감소, 설사, 피로, 발열성 중성구 감소증, 저칼륨혈증, 간 기능 시험 이상, 구역, 점막 염증, 중성구 감소증, 말초 신경 병증, 구토, 혈소판 감소증 및 체중감소였다.
이상 반응으로 인한 이 약 투여의 일시중지는 1.9%의 환자에서 발생하였다. 0.5% 이상의 환자에서 투여의 일시중지를 초래한 이상반응은 과민성 및 주입 관련 반응이었다.
이 약의 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 시 가장 흔한 이상반응(발생률이 20%이상이고, Gem+NabP군 대비 두 군 간의 차이가 모든 등급에서 5% 이상이거나 3 또는 4등급에서 2% 이상 차이를 보인 이상반응)은 설사, 피로, 구역, 구토, 식욕 감소, 복통, 점막 염증, 변비 및 체중감소였다. 가장 흔한 실험실 검사 비정상 수치 항목(3 또는 4등급에서 10% 이상)은 중성구 감소, 칼륨 감소, 림프구 감소 및 헤모글로빈 감소였다.
NAPOLI-3 임상시험의 이상반응과 실험실 검사 비정상 수치 항목은 아래 표3과 표4와 같다.
표3. NAPOLI-3* 임상시험에서 NALIRIFOX**를 투여받은 전이성 췌장암 환자에서 나타난 이상반응* (발생률이 20%이상이고, Gem+NabP군 대비 두 군 간의 차이가 모든 등급에서 5% 이상이거나 3 또는 4등급에서 2% 이상 차이를 보인 이상반응)
*NCI CTCAE v5.0
**NALIRIFOX=이 약+oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin; Gem+NabP=gemcitabine+nab-paclitaxel
1 여러 관련 용어를 포함한다
표4. NAPOLI-3** 임상시험에서 Gem+NabP군 대비 NALIRIFOX*를 투여받은 전이성 췌장암 환자에서 두 군 간의 차이가 5% 이상인 실험실 검사 비정상 수치 항목
*NALIRIFOX=이 약+oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin; Gem+NabP=gemcitabine+nab-paclitaxel
** 각 검사 항목의 발생률은 베이스라인과 베이스라인 이후 최소 1회 이상의 실험실 검사 수치값이 모두 확인된 환자 수를 기준으로 산출되었다. NALIRIFOX군(범위: 294~351명), Gem+NabP군(범위: 303~373명)
젬시타빈을 기반으로 하는 항암요법 이후 진행된 환자에 대한 플루오로우라실 및 류코보린과의 병용요법:
안전성 프로파일은 NAPOLI-1 임상시험에 근거한다.
NAPOLI-1 임상시험(젬시타빈을 투여 받은 적이 있는 전이성 췌장암 환자 대상 치료적확증 임상시험)에서 노출기간의 중앙값은 이 약/FU/LV 시험군이 9주, 이 약 단독군이 9주, FU /LV군이 6주였다.
이 약과 플루오로우라실 및 류코보린을 병용투여시의 가장 흔한 이상반응(20% 이상)은 설사, 피로/무력증, 구토, 구역, 식욕감소, 구내염, 발열이었다. 가장 흔하고 중증 비정상 수치를 보인 실험실 검사 항목(이상반응 3 또는 4등급에서 10% 이상)은 림프구 감소증과 중성구 감소증이었다. 가장 흔한 중대한 이상반응(2% 이상)은 설사, 구토, 중성구 감소성 발열 또는 중성구 감소성 패혈증, 구역, 발열, 패혈증, 탈수, 패혈성 쇼크, 폐렴, 급성 신부전, 혈소판 감소증이었다.
임상시험에서 이 약을 투여받은 환자의 11%는 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구적으로 중단하였다. 이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응 중 발생 빈도가 가장 높은 이상반응은 설사, 구토, 패혈증이었다. 33%의 환자가 용량 감량을 경험하였는데 감량의 원인이 된 빈발하는 이상반응은 중성구 감소증, 설사, 구역, 빈혈이었다. 시험군의 62%는 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 보류하거나 투여를 지연시켰다. 투여 중단이나 지연을 요하는 이상반응 중 발생 빈도가 높은 가장 이상반응은 중성구 감소증, 설사, 피로, 구토, 혈소판 감소증이었다.
NAPOLI-1에서 FU/LV군과 비교하여 이 약/FU/LV 시험군에서 발생률이 더 높았던 이상반응(이상반응 1-4등급에서 5% 이상 또는 이상반응 3-4등급에서 2% 이상 차이)의 빈도 및 중증도는 표5과 같다.
표5: 이 약/FU/LV 시험군에서 더 높은 발생률을 나타낸 이상 반응(이상반응 1-4a등급에서 5% 이상 또는 이상반응 3-4등급에서 2% 이상 차이)
a NCI 이상반응 공통용어 기준(CTCAE) 버전 4.0에 따름
b 조기 발현 설사: 이 약 투여 24 시간 이내 발현
c 지연 발현 설사: 이 약 투여 1일 후 발현
d 구내염, 아프타성 구내염, 입 궤양 형성, 점막염증 포함
e 발열성 중성구 감소증 포함
그 외 이상반응
호흡기, 흉부 및 종격동 장애: 이 약 투여 중 흔한 빈도로 폐색전증이 보고되었다. (≥1/100 ~ <1/10)
혈관 질환: 이 약 투여 중 흔한 빈도로 색전증, 심부 정맥 혈전증이 보고되었다. (≥1/100 ~ <1/10)
혈관 질환: 흔하게(≥1/100 ~ <1/10): 저혈압
면역계 질환: 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100): 과민성/ 빈도불명: 아나필락시스/아나필락시스양반응*, 혈관부종*
피부 및 피하조직 질환: 매우 흔하게(≥1/10): 탈모/ 흔하게(≥1/100 ~ <1/10): 소양증†/ 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100): 두드러기†, 발진†, 반상-구진 발진 손발톱변색/ 빈도 불명: 홍반*
* 시판 후 조사로부터 보고된 이상반응
† NAPOLI-1 임상시험과 시판 후 조사에서도 보고된 이상반응
5% 미만의 환자에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응:
콜린성 반응: 이 약은 비염, 타액 분비 증가, 홍조, 서맥, 축동, 눈물분비, 발한, 복부경련을 수반한 장 연동항진, 조기 발현 설사 증상을 보이는 콜린성 반응을 일으킬 수 있다. NAPOLI-1에서 조기 발현 설사 외 이상반응 1 또는 2등급의 콜린성 증상은 이 약을 투여 받은 환자 12명(4.5%)에서 발생하였다. 이들 12명 중 6명은 아트로핀을 투여 받았고, 이 6명 중 1명은 설사 이외의 콜린성 증상으로 인해 아트로핀을 투여 받았다.
주입반응: 이 약의 투여 당일에 발생한 발진, 두드러기, 안와 주위 부종 또는 소양증과 같은 주입반응은 이 약을 단독투여한 환자 또는 이 약과 FU/LV을 병용투여한 환자의 3%에서 보고되었다.
FU/LV 투여군과 비교하여 이 약/FU/LV 시험군에서 5% 이상 발생률이 더 높게 나타난 실험실 검사 수치 비정상 항목은 아래 표와 같다.
표6: 이 약/FU/LV 시험군에서 5% 이상 발생률이 더 높게 나타난 실험실 검사 비정상 수치 항목a,b
a NCI 이상반응 공통용어 기준(CTCAE) 버전 4.0에 따름. 최저 등급 표시.
b 베이스라인과 베이스라인 이후 측정치가 최소 1개 이상 있는 환자의 수를 근거로 한 %.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 91명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 84.62%(77/91명, 총 287건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
표7. 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
4. 일반적 주의
1) 중성구 감소증
이 약은 중증 내지 생명을 위협하는 중성구 감소증 및 치명적인 중성구 감소성 패혈증을 일으킬 수 있다. NAPOLI-3 임상시험에서 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용하는 환자 중 26%에서 이상반응 3 또는 4등급의 중성구 감소증이 발생하였고 0.3%에서 치명적인 중성구 감소성 발열이 발생하였다. NAPOLI-1에서 이 약을 플루오로우라실 및 류보코린과 병용하는 환자 중 20%에서 이상반응 3 또는 4등급의 중성구 감소증이 발생하였다. 중성구 감소성 패혈증은 3%, 치명적인 중성구 감소성 패혈증은 0.8% 발생하였다.
NAPOLI-3 임상시험에서 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 투여 시 이상반응 3 또는 4등급의 중성구 감소증의 발생률이 아시아인 환자들[20명 중 6명(30%)]과 백인 환자들[289명 중 76명(26%)]에서 유사하였다. 중성구 감소성 발열은 백인 환자의 2.3%(306명 중 7명)에서 보고된 것에 비해 아시아인 환자의 5%(20명 중 1명)에서 보고되었다. NAPOLI-1 임상시험에서 이 약/FU/LV 시험군에서 이상반응 3 또는 4등급의 중성구 감소증의 발생률은 백인 환자[73명 중 13명 (18%)]에 비해 아시아인 환자[33명 중 18명 (55%)]에서 더 높았다. 중성구 감소성 발열 및 중성구 감소성 패혈증은 백인 환자의 1%에서 보고된 것에 비해 아시아인 환자의 6%에서 보고되었다.
매 투여주기의 1일차와 8일차에 전혈구수를 모니터링하고, 만약 임상적으로 필요할 경우, 더 자주 모니터링한다. 절대 중성구수(ANC)가 1500/mm3 미만이거나, 중성구 감소성 발열이 발생한 경우, 이 약의 투여를 보류한다. 절대 중성구수가 1500/mm3 이상이 되면 이 약 투여를 재개한다. 이상반응 3-4등급의 중성구 감소증 또는 중성구 감소성 발열이 발생한 경우, 회복 후 투여 시 용법용량의 용량조절 표에 따라 감량한다.
2) 중증 설사
이 약은 중증 및 생명을 위협하는 설사를 일으킬 수 있다. 장폐색이 있는 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 된다.
중증 내지 생명을 위협하는 설사는 지연 발현 설사(항암화학요법 후 24시간 이후 발현)와 조기 발현 설사(항암화학요법 24시간 이내 발현, 때때로 콜린성 반응의 다른 증상과 함께 발생) 중 하나를 나타낸다. 한 환자가 조기 및 지연 발현 설사를 모두 경험할 수도 있다.
NAPOLI-3 임상시험에서 이 약과 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 환자군(NALIRIFOX)의 20%에서 이상반응 3 또는 4 등급의 설사(조기 및 지연 발현)가 발생하였다. NAPOLI-1에서 이상반응 3 내지 4등급의 설사는 이 약/FU/LV 시험군의 13%에서 발생하였다. 이상반응 3 내지 4등급의 지연 발현 설사의 발생률은 이 약/FU/LV 시험군에서는 9%였다. 이상반응 3 내지 4등급의 조기 발현 설사의 발생률은 이 약/FU/LV 시험군에서 3%였다.
구토, 구역 또는 중증의 설사로 인해 수분이 손실된 환자에서 급성신부전증이 보고되었다(이 약/FU/LV 시험군의 5.1%).
NAPOLI-1에서 이 약/FU/LV 시험군 중 34%는 지연 발현 설사로 로페라마이드를 투여 받았고, 26%는 조기 발현 설사로 아트로핀을 투여 받았다.
중증 설사를 피하기 위해 이 약의 치료기간 동안 유당 함유 제품을 중단하고 저지방 식단과 수분 공급을 유지한다. 이상반응 2-4등급의 설사가 발생하면 이 약의 투여를 보류한다. 모든 중증도의 조기 발현 설사는 임상적으로 사용이 금지되지 않은 경우, 아트로핀 0.25 mg ~ 1 mg을 정맥 또는 피하 투여한다. 모든 등급의 지연 발현 설사에 대해 로페라마이드를 투여한다. 48시간 이내에 호전되지 않는 설사의 치료에는 의료기관의 치료 지침을 따라야 하며, 디페녹실레이트염산염과 아트로핀 황산염 또는 옥트레오티드를 추가할 수 있다. 이상반응 1등급의 설사로 회복된 후에는 용법용량의 용량조절 표에 따라 감량한다.
3) 간질성 폐질환
이 약은 폐염증을 포함한 중증 및 치명적인 간질성 폐질환을 일으킬 수 있다. 이 약의 시판 후 사용에서 중증 및 치명적인 간질성 폐질환이 보고되었다. 위험인자로 기존 폐 질환, 폐 독성 의약품의 사용, 집락자극인자 또는 이전의 방사선 치료가 포함된다. 위험인자가 있는 환자들은 이 약의 투여 전 및 투여기간 동안 호흡기계 증상이 면밀히 관찰되어야 한다. 신규 또는 진행성 호흡곤란, 기침 및 발열이 나타난 환자에서는 간질성 폐질환 진단평가가 완료될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 간질성 폐질환이 확정된 환자는 이 약의 투여를 중단한다.
5. 상호작용
1) 비리포좀화 이리노테칸의 투여 시, 항경련제 페니토인과 같은 강력한 CYP3A4 유도제를 병용하여 투여한 성인환자와 소아환자에서 이리노테칸이나 그 활성 대사산물인 SN-38에 대한 노출이 상당히 감소하였다. 가능하다면 강력한 CYP3A4 유도제(예, 리팜핀, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈, St. John’s wort 함유제제)의 병용을 피한다. 이 약 치료를 시작하기 최소 2주 전에 효소를 유도하지 않는 치료법으로 대체한다.
2) 비리포좀화 이리노테칸의 투여 시, CYP3A4 및 UGT1A1 저해제인 케토코나졸을 병용하여 투여 받은 환자는 이리노테칸과 그 활성대사물인 SN-38에 대한 노출이 증가하였다. 이 약을 다른 CYP3A4 저해제 (예, 클래리트로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 로피나비어, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔라프리비어, 보리코나졸) 또는 UGT1A1 저해제(예, 아타자나비어, 겜피브로질, 인디나비어, 레고라페닙)와 병용 투여하면 이리노테칸이나 그 활성대사물인 SN-38에 대한 전신노출이 증가될 수 있다. 가능하면 강력한 CYP3A4 또는 UGT1A1 저해제의 사용을 피한다. 이 약 치료를 시작하기 최소 1주 전에 강력한 CYP3A4 저해제 투여를 중단한다.
3) 항종양제(5-FU의 전구약물인 플루사이토신 포함) : 골수억제와 같은 이리노테칸의 이상반응은 유사한 부작용 프로파일을 가진 다른 항종양제에 의해 악화될 수 있다.
6. 임부, 수유부에 대한 투여, 수태능
1) 남성 및 여성에서의 피임
이 약을 가임기 여성에게 투여 시, 이 약 투여 중 및 마지막 투여 후 7 개월 동안 효과적인 피임을 해야한다. 이 약은 유전 독성의 가능성이 있기 때문에, 남성이 가임기 여성과 성관계를 가질 경우, 이 약 투여 중 및 마지막 투여 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용해야 한다.
2) 임부: 이 약이 명백히 필요하지 않는 한 임부에게 투여하지 않는다. 만약, 임신 중에 사용하거나 치료 중, 임신되는 경우, 태아에 미치는 잠재적 위험성에 대해 알려주어야 한다.
이리노테칸염산염의 동물실험 자료와 이 약의 작용기전에 따르면, 이 약을 임부에게 투여 시 태아에게 위험을 초래할 수 있다. 임부에게 투여한 정보는 없지만, 사람에게 이 약 무수물로써 70 mg/m2을 투여 시의 이리노테칸 노출보다 더 낮은 이리노테칸 노출용량에서 기관 형성이 진행 중인 임신한 랫드 및 토끼에서 배태자독성 및 최기형성이 관찰되었다.
나노리포좀이리노테칸이 생식 및 태아 발달에 미치는 영향을 평가한 동물 연구는 실시된 바 없지만, 이리노테칸염산염으로 실시한 연구는 있다. 이리노테칸은 정맥 투여 후 랫드의 태반을 통과한다. 기관형성기 동안 이리노테칸을 랫드와 토끼에게 1일 6 mg/kg 용량으로 정맥 투여한 결과, 착상 후 손실이 증가하였고, 생존 태자수가 감소하였다. 랫드에 대한 다른 연구에서 이 용량은 이 약을 70 mg/m2 용량으로 투여 받은 환자에서 곡선하면적(AUC)에 근거한 이리노테칸 노출의 약 0.002배의 이리노테칸 노출이었다. 이리노테칸염산염을 1일 1.2 mg/kg(이 약 투여 시, AUC에 근거한 이리노테칸에 대한 임상 노출의 약 0.0002배)보다 높은 용량으로 투여한 결과, 랫드에서 구조 이상과 성장 지연이 발생하였다. 기형발생 효과는 외표이상, 내장기형 및 골격기형을 포함하였다. 기관형성기부터 이유기까지 이리노테칸염산염을 랫드 어미에게 1일 6 mg/kg 용량으로 투여한 결과, 차세대에서 학습능력 저하 및 암컷 체중감소가 나타났다.
3) 수유부: 이 약을 수유부에게 투여 시 모유수유 중인 유아에게 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있기 때문에, 이 약을 투여 중 및 마지막 투여 후 1 개월 동안 모유수유를 중단하도록 한다.
이 약, 이리노테칸 또는 그 활성대사물인 SN-38이 모유에 존재하는지, 또는 수유 중인 유아나 모유의 생산에 영향을 미치는지에 관한 정보는 없지만 동물실험에서 이리노테칸이 랫드의 유즙에 존재하는 것이 보고되었다 (방사성표지된 이리노테칸염산염을 정맥 투여한지 5분 이내에 랫드 유즙에서 방사능이 나타났으며, 투여 4시간 후 혈장 농도 대비 최대 65배 농축되었다).
4) 수태능: 페길화된 리포좀화 이리노테칸의 투여를 시작하기 전에 환자에게 배자(gamete) 보존에 대한 조언을 고려한다.
7. 소아에 대한 투여
이 약의 소아에 대한 안전성ㆍ유효성이 확립되어 있지 않다.
8. 고령자에 대한 투여
임상시험 NAPOLI-1과 NAPOLI-3에서 이 약을 단독으로 투여 받거나, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 또는 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용하여 투여 받은 환자 634명 중 49%가 65세 이상이었고, 10%가 75세 이상이었다. 고령자에서 전반적인 안전성 및 유효성의 차이가 관찰되지 않았다.
9. 간장애 및 신장애 환자에 대한 투여
간장애 및 신장애 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 확립되지 않았다. (‘13.전문가를 위한 정보’항 참조)
10. 과랑투여시의 처치
이 약 과량투여 시 효과적인 치료방법으로 알려진 치료는 없다.
11. 적용상의 주의
1) 조제
- 바이알에서 이 약의 계산된 용량을 취한다. 이 약을 21게이지보다 얇은 바늘을 사용하여 5% 포도당 주사액이나 0.9% 염화나트륨 주사액 500mL에 희석한 후, 위아래로 부드럽게 뒤집으며 혼합한다. 사용하지 않고 남은 바이알 내용물은 폐기한다.
- 희석된 용액은 차광하여 보관한다.
- 희석된 용액은 실온에서 보관 시 조제 4시간 이내에 투여하고, 냉장조건(2℃ - 8℃)에서 보관 시 조제 24시간 이내에 투여한다. 투여 시에는 희석 용액이 실온이 되도록 한 다음 투여한다.
- 얼리지 않는다.
2) 투여
- 희석 용액은 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 인라인 필터를 사용해서는 안 된다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
이 약은 세포독성이 있기 때문에 규정에 따라 취급하고 임부는 이 약을 취급해서는 안된다.
1) 치명적인 중성구 감소성 패혈증과 치명적인 중성구 감소성 발열을 포함한 중증 또는 생명을 위협하는 중성구 감소증이 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 투여하거나 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 투여한 환자에서 발생하였다. 절대 중성구수가 1500/mm3 이하 또는 중성구 감소성 발열이 있으면 이 약의 투여를 보류한다. 치료 중에는 전체 혈구 수를 주기적으로 모니터링하도록 한다.
2) 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 투여하거나 플루오로우라실 및 류코보린과 병용하여 이 약을 투여 받은 환자에서 중증 및 생명을 위협하는 설사가 발생하였다. 장폐색이 있는 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 된다. 이상반응 2-4등급의 설사가 발생하면 이 약의 투여를 보류한다. 지연 발현 설사가 발생한 경우에는 중증도와 상관없이 로페라마이드를 투여한다. 조기 발현 설사가 발생한 경우, 사용이 금지되어 있지 않은 경우에 한하여 아트로핀을 투여한다.
3) 이리노테칸염산염은 중증 및 치명적인 간질성 폐질환을 일으킬 수 있으므로 신규 또는 진행성 호흡곤란, 기침, 발열이 나타난 환자에서는 간질성 폐질환 진단평가가 완료될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 간질성 폐질환의 진단이 확정된 환자는 이 약의 투여를 중단한다.
4) 이 약은 폐색전증, 정맥 혈전증 및 동맥성 혈전증과 같은 혈전색전증과 관련이 있다. 기저 종양뿐만 아니라 여러 위험인자가 있는 환자를 확인하기 위하여 병력을 철저히 확인해야 한다. 환자에게 혈전색전증의 징후와 증상에 대하여 알려주어야 하며, 이러한 징후와 증상이 발생할 경우, 즉시 전문의 또는 간호사에게 알리도록 권고해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분이나 부형제에 대해 아나필락시스/아나필락시스양반응 및 혈관부종을 포함하는 과민증이 있는 환자
3. 이상반응
이 항에서 기술되는 이상반응은 페길화된 리포좀화 이리노테칸의 연구 데이터 및 시판 후 조사결과에서 나왔다.
옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 1차 치료요법:
이전에 화학요법을 받지 않은 전이성 췌장암 환자들을 대상으로 NAPOLI- 3 임상시험에서 이 약의 안전성이 평가되었다.(‘13.전문가를 위한 정보’항 참조) 환자들은 이 약 50mg/m2을 옥살리플라틴 60mg/m2, 류코보린 400mg/m2 및 플루오로우라실 2400mg/m2과 46시간에 걸쳐 매 2주마다 투여 받거나(NALIRIFOX: N=383) 또는 nab-paclitaxel 125 mg/m2을 35분에 걸쳐 젬시타빈 1000 mg/m2 30분과 함께 28일 주기 중 1일, 8일, 15일에 투여 받았다. 이 약과 옥살리플라틴, 플루오로우라실, 류코보린 병용 투여의 노출기간 중앙값은 24주였다.(범위: 0~101주)
이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 환자의 54%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 이상반응은 COVID-19(14%), 설사(9%), 구토(6%), 구역(4.9%) 피로(3.8%), 색전증(3.5%), 위장관 협착 또는 폐쇄(3.5%), 출혈(3%), 복통(2.7%), 뇌혈관 사고(2.7%), 탈수(2.7%), 간 기능 시험 이상(2.2%) 및 발열(2.2%)이었다. 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 환자의 6%에서 발생한 치명적인 이상반응은 뇌혈관 사고(1.1%), 출혈(0.5%), 폐렴(0.5%), 패혈증(0.5%) 및 급사(0.5%)였다.
이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응은 환자의 17%에서 발생하였다. 1% 이상의 환자에서 이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 설사, 피로, 감염 및 뇌혈관 사고였다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 감소는 52%의 환자에서 발생하였다. 1% 이상의 환자에서 용량 감소를 초래한 이상반응은 빈혈, 식욕 감소, 설사, 피로, 발열성 중성구 감소증, 저칼륨혈증, 간 기능 시험 이상, 구역, 점막 염증, 중성구 감소증, 말초 신경 병증, 구토, 혈소판 감소증 및 체중감소였다.
이상 반응으로 인한 이 약 투여의 일시중지는 1.9%의 환자에서 발생하였다. 0.5% 이상의 환자에서 투여의 일시중지를 초래한 이상반응은 과민성 및 주입 관련 반응이었다.
이 약의 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 시 가장 흔한 이상반응(발생률이 20%이상이고, Gem+NabP군 대비 두 군 간의 차이가 모든 등급에서 5% 이상이거나 3 또는 4등급에서 2% 이상 차이를 보인 이상반응)은 설사, 피로, 구역, 구토, 식욕 감소, 복통, 점막 염증, 변비 및 체중감소였다. 가장 흔한 실험실 검사 비정상 수치 항목(3 또는 4등급에서 10% 이상)은 중성구 감소, 칼륨 감소, 림프구 감소 및 헤모글로빈 감소였다.
NAPOLI-3 임상시험의 이상반응과 실험실 검사 비정상 수치 항목은 아래 표3과 표4와 같다.
표3. NAPOLI-3* 임상시험에서 NALIRIFOX**를 투여받은 전이성 췌장암 환자에서 나타난 이상반응* (발생률이 20%이상이고, Gem+NabP군 대비 두 군 간의 차이가 모든 등급에서 5% 이상이거나 3 또는 4등급에서 2% 이상 차이를 보인 이상반응)
| 이상반응 |
NALIRIFOX N=370 |
Gem+NabP N=379 |
|||
| 모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
||
| 각종 위장관 장애 |
|||||
| 설사1 |
72 |
22 |
37 |
5 |
|
| 구역 |
59 |
12 |
43 |
2.6 |
|
| 구토1 |
40 |
7 |
27 |
2.1 |
|
| 복통1 |
35 |
4.3 |
25 |
4.7 |
|
| 변비 |
25 |
0.8 |
30 |
2.1 |
|
| 전신 장애 및 투여부위 상태 |
|||||
| 피로1 |
62 |
15 |
63 |
10 |
|
| 점막 염증1 |
28 |
3.8 |
17 |
0.8 |
|
| 말초 부종1 |
16 |
0.3 |
34 |
2.4 |
|
| 발열1 |
11 |
0.8 |
24 |
1.6 |
|
| 임상검사 |
|||||
| 체중 감소 |
22 |
3 |
9 |
0.3 |
|
| 대사 및 영양 장애 |
|||||
| 식욕 감소 |
37 |
9 |
28 |
2.6 |
|
| 탈수 |
11 |
3.2 |
9 |
1.1 |
|
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|||||
| 탈모 |
14 |
0 |
31 |
0.5 |
|
| 발진1 |
11 |
0.3 |
22 |
1.6 |
|
| 손발톱 장애 |
0.3 |
0 |
7 |
0.3 |
|
| 각종 혈관 장애 |
|
||||
| 출혈1 |
11 |
2.4 |
18 |
3.4 |
|
| 색전증1 |
11 |
7 |
11 |
5 |
|
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|||||
| 호흡곤란1 |
8 |
0.5 |
13 |
2.1 |
|
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|||||
| 근골격 통증1 |
18 |
1.6 |
27 |
1.1 |
|
| 감염 및 기생충 감염 |
|||||
| 폐렴 |
2.4 |
1.6 |
6 |
4 |
|
| 패혈증1 |
1.6 |
1.1 |
6 |
3.4 |
|
*NCI CTCAE v5.0
**NALIRIFOX=이 약+oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin; Gem+NabP=gemcitabine+nab-paclitaxel
1 여러 관련 용어를 포함한다
표4. NAPOLI-3** 임상시험에서 Gem+NabP군 대비 NALIRIFOX*를 투여받은 전이성 췌장암 환자에서 두 군 간의 차이가 5% 이상인 실험실 검사 비정상 수치 항목
실험실검사
비정상 수치
NALIRIFOX
Gem-NabP
모든 등급
(%)
3-4등급
(%)
모든 등급
(%)
3-4등급
(%)
혈액
| 헤모글로빈 감소 |
91 |
10 |
96 |
15 |
| 림프구 감소 |
64 |
11 |
76 |
19 |
| 백혈구 감소 |
62 |
8 |
77 |
28 |
| 중성구 감소 |
56 |
26 |
65 |
37 |
| 혈소판 감소 |
55 |
1.7 |
75 |
7 |
| 간 |
||||
| 알칼리 인산 분해효소 증가 |
45 |
2.9 |
35 |
2.7 |
| 알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
40 |
2.6 |
56 |
4.6 |
| 아스파르트산 아미노 전이효소 증가 |
38 |
2 |
49 |
2.4 |
| 대사 |
||||
| 칼륨 감소 |
62 |
22 |
29 |
8 |
| 나트륨 증가 |
11 |
0 |
5 |
0.3 |
| 칼륨 증가 |
8 |
0.6 |
21 |
3 |
*NALIRIFOX=이 약+oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin; Gem+NabP=gemcitabine+nab-paclitaxel
** 각 검사 항목의 발생률은 베이스라인과 베이스라인 이후 최소 1회 이상의 실험실 검사 수치값이 모두 확인된 환자 수를 기준으로 산출되었다. NALIRIFOX군(범위: 294~351명), Gem+NabP군(범위: 303~373명)
젬시타빈을 기반으로 하는 항암요법 이후 진행된 환자에 대한 플루오로우라실 및 류코보린과의 병용요법:
안전성 프로파일은 NAPOLI-1 임상시험에 근거한다.
NAPOLI-1 임상시험(젬시타빈을 투여 받은 적이 있는 전이성 췌장암 환자 대상 치료적확증 임상시험)에서 노출기간의 중앙값은 이 약/FU/LV 시험군이 9주, 이 약 단독군이 9주, FU /LV군이 6주였다.
이 약과 플루오로우라실 및 류코보린을 병용투여시의 가장 흔한 이상반응(20% 이상)은 설사, 피로/무력증, 구토, 구역, 식욕감소, 구내염, 발열이었다. 가장 흔하고 중증 비정상 수치를 보인 실험실 검사 항목(이상반응 3 또는 4등급에서 10% 이상)은 림프구 감소증과 중성구 감소증이었다. 가장 흔한 중대한 이상반응(2% 이상)은 설사, 구토, 중성구 감소성 발열 또는 중성구 감소성 패혈증, 구역, 발열, 패혈증, 탈수, 패혈성 쇼크, 폐렴, 급성 신부전, 혈소판 감소증이었다.
임상시험에서 이 약을 투여받은 환자의 11%는 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구적으로 중단하였다. 이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응 중 발생 빈도가 가장 높은 이상반응은 설사, 구토, 패혈증이었다. 33%의 환자가 용량 감량을 경험하였는데 감량의 원인이 된 빈발하는 이상반응은 중성구 감소증, 설사, 구역, 빈혈이었다. 시험군의 62%는 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 보류하거나 투여를 지연시켰다. 투여 중단이나 지연을 요하는 이상반응 중 발생 빈도가 높은 가장 이상반응은 중성구 감소증, 설사, 피로, 구토, 혈소판 감소증이었다.
NAPOLI-1에서 FU/LV군과 비교하여 이 약/FU/LV 시험군에서 발생률이 더 높았던 이상반응(이상반응 1-4등급에서 5% 이상 또는 이상반응 3-4등급에서 2% 이상 차이)의 빈도 및 중증도는 표5과 같다.
표5: 이 약/FU/LV 시험군에서 더 높은 발생률을 나타낸 이상 반응(이상반응 1-4a등급에서 5% 이상 또는 이상반응 3-4등급에서 2% 이상 차이)
| 이상반응 |
이 약/FU/LV (N=117) |
FU/LV (N=134) |
||
| 1-4등급 (%) |
3-4등급 (%) |
1-4등급 (%) |
3-4등급 (%) |
|
| 각종 위장관 장애 |
||||
| 설사 |
59 |
13 |
26 |
4 |
| 조기 발현 설사b |
30 |
3 |
15 |
0 |
| 지연 발현 설사c |
43 |
9 |
17 |
4 |
| 구토 |
52 |
11 |
26 |
3 |
| 구역 |
51 |
8 |
34 |
4 |
| 구내염d |
32 |
4 |
12 |
1 |
| 감염 및 기생충 감염 |
38 |
17 |
15 |
10 |
| 패혈증 |
4 |
3 |
2 |
1 |
| 중성구 감소성 발열/ 중성구 감소성 패혈증e |
3 |
3 |
1 |
0 |
| 위장염 |
3 |
3 |
0 |
0 |
| 정맥 카테터 관련 감염 |
3 |
3 |
0 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
||||
| 피로/무력증 |
56 |
21 |
43 |
10 |
| 발열 |
23 |
2 |
11 |
1 |
| 대사 및 영양 장애 |
||||
| 식욕감소 |
44 |
4 |
32 |
2 |
| 체중감소 |
17 |
2 |
7 |
0 |
| 탈수 |
8 |
4 |
7 |
2 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
||||
| 탈모 |
14 |
1 |
5 |
0 |
a NCI 이상반응 공통용어 기준(CTCAE) 버전 4.0에 따름
b 조기 발현 설사: 이 약 투여 24 시간 이내 발현
c 지연 발현 설사: 이 약 투여 1일 후 발현
d 구내염, 아프타성 구내염, 입 궤양 형성, 점막염증 포함
e 발열성 중성구 감소증 포함
그 외 이상반응
호흡기, 흉부 및 종격동 장애: 이 약 투여 중 흔한 빈도로 폐색전증이 보고되었다. (≥1/100 ~ <1/10)
혈관 질환: 이 약 투여 중 흔한 빈도로 색전증, 심부 정맥 혈전증이 보고되었다. (≥1/100 ~ <1/10)
혈관 질환: 흔하게(≥1/100 ~ <1/10): 저혈압
면역계 질환: 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100): 과민성/ 빈도불명: 아나필락시스/아나필락시스양반응*, 혈관부종*
피부 및 피하조직 질환: 매우 흔하게(≥1/10): 탈모/ 흔하게(≥1/100 ~ <1/10): 소양증†/ 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100): 두드러기†, 발진†, 반상-구진 발진 손발톱변색/ 빈도 불명: 홍반*
* 시판 후 조사로부터 보고된 이상반응
† NAPOLI-1 임상시험과 시판 후 조사에서도 보고된 이상반응
5% 미만의 환자에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응:
콜린성 반응: 이 약은 비염, 타액 분비 증가, 홍조, 서맥, 축동, 눈물분비, 발한, 복부경련을 수반한 장 연동항진, 조기 발현 설사 증상을 보이는 콜린성 반응을 일으킬 수 있다. NAPOLI-1에서 조기 발현 설사 외 이상반응 1 또는 2등급의 콜린성 증상은 이 약을 투여 받은 환자 12명(4.5%)에서 발생하였다. 이들 12명 중 6명은 아트로핀을 투여 받았고, 이 6명 중 1명은 설사 이외의 콜린성 증상으로 인해 아트로핀을 투여 받았다.
주입반응: 이 약의 투여 당일에 발생한 발진, 두드러기, 안와 주위 부종 또는 소양증과 같은 주입반응은 이 약을 단독투여한 환자 또는 이 약과 FU/LV을 병용투여한 환자의 3%에서 보고되었다.
FU/LV 투여군과 비교하여 이 약/FU/LV 시험군에서 5% 이상 발생률이 더 높게 나타난 실험실 검사 수치 비정상 항목은 아래 표와 같다.
표6: 이 약/FU/LV 시험군에서 5% 이상 발생률이 더 높게 나타난 실험실 검사 비정상 수치 항목a,b
| 실험실검사 비정상 수치 |
이 약/FU/LV (N=117) |
FU/LV (N=134) |
||
| 1-4등급 (%) |
3-4등급 (%) |
1-4등급 (%) |
3-4등급 (%) |
|
| 혈액검사 |
||||
| 빈혈 |
97 |
6 |
86 |
5 |
| 림프구 감소증 |
81 |
27 |
75 |
17 |
| 중성구 감소증 |
52 |
20 |
6 |
2 |
| 혈소판 감소증 |
41 |
2 |
33 |
0 |
| 간 |
||||
| ALT 증가 |
51 |
6 |
37 |
1 |
| 저알부민혈증 |
43 |
2 |
30 |
0 |
| 대사 |
||||
| 저마그네슘혈증 |
35 |
0 |
21 |
0 |
| 저칼륨혈증 |
32 |
2 |
19 |
2 |
| 저칼슘혈증 |
32 |
1 |
20 |
0 |
| 저인산혈증 |
29 |
4 |
18 |
1 |
| 저나트륨혈증 |
27 |
5 |
12 |
3 |
| 신장 |
||||
| 크레아티닌 증가 |
18 |
0 |
13 |
0 |
a NCI 이상반응 공통용어 기준(CTCAE) 버전 4.0에 따름. 최저 등급 표시.
b 베이스라인과 베이스라인 이후 측정치가 최소 1개 이상 있는 환자의 수를 근거로 한 %.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 91명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 84.62%(77/91명, 총 287건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
표7. 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
| 기관계 |
중대한 약물이상반응 6.59%(6/91명, 8건) |
예상하지 못한 약물이상반응 29.67%(27/91명, 41건) |
|
| 흔하게 (≥1%이고 ＜10%) |
각종 위장관 장애 |
복통 |
복통, 변비, 복부팽창, 토혈, 공기배증 |
| 임상검사 |
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 백혈구 수 감소 |
||
| 대사 및 영양 장애 |
식욕 감소 |
고칼륨혈증, 섭식 저하, 고혈당증 |
|
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침, 호흡 곤란 |
||
| 각종 신경계 장애 |
어지러움 |
||
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴, 클로스트리듐 디피실레 감염, 위장염 |
클로스트리듐 디피실레 감염 |
|
| 간담도 장애 |
고빌리루빈 혈증 |
||
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근육통 |
||
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
발열 |
투여 부위 혈관 외 유출, 말초 부종 |
|
| 각종 눈 장애 |
백내장, 결막 출혈 |
||
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
암성 통증 |
||
| 신장 및 요로 장애 |
급성 신 손상 |
||
| 혈액 및 림프계 장애 |
발열성 중성구 감소증 |
백혈구증 |
|
| 각종 심장 장애 |
심실 위 빈맥 |
4. 일반적 주의
1) 중성구 감소증
이 약은 중증 내지 생명을 위협하는 중성구 감소증 및 치명적인 중성구 감소성 패혈증을 일으킬 수 있다. NAPOLI-3 임상시험에서 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용하는 환자 중 26%에서 이상반응 3 또는 4등급의 중성구 감소증이 발생하였고 0.3%에서 치명적인 중성구 감소성 발열이 발생하였다. NAPOLI-1에서 이 약을 플루오로우라실 및 류보코린과 병용하는 환자 중 20%에서 이상반응 3 또는 4등급의 중성구 감소증이 발생하였다. 중성구 감소성 패혈증은 3%, 치명적인 중성구 감소성 패혈증은 0.8% 발생하였다.
NAPOLI-3 임상시험에서 이 약을 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 투여 시 이상반응 3 또는 4등급의 중성구 감소증의 발생률이 아시아인 환자들[20명 중 6명(30%)]과 백인 환자들[289명 중 76명(26%)]에서 유사하였다. 중성구 감소성 발열은 백인 환자의 2.3%(306명 중 7명)에서 보고된 것에 비해 아시아인 환자의 5%(20명 중 1명)에서 보고되었다. NAPOLI-1 임상시험에서 이 약/FU/LV 시험군에서 이상반응 3 또는 4등급의 중성구 감소증의 발생률은 백인 환자[73명 중 13명 (18%)]에 비해 아시아인 환자[33명 중 18명 (55%)]에서 더 높았다. 중성구 감소성 발열 및 중성구 감소성 패혈증은 백인 환자의 1%에서 보고된 것에 비해 아시아인 환자의 6%에서 보고되었다.
매 투여주기의 1일차와 8일차에 전혈구수를 모니터링하고, 만약 임상적으로 필요할 경우, 더 자주 모니터링한다. 절대 중성구수(ANC)가 1500/mm3 미만이거나, 중성구 감소성 발열이 발생한 경우, 이 약의 투여를 보류한다. 절대 중성구수가 1500/mm3 이상이 되면 이 약 투여를 재개한다. 이상반응 3-4등급의 중성구 감소증 또는 중성구 감소성 발열이 발생한 경우, 회복 후 투여 시 용법용량의 용량조절 표에 따라 감량한다.
2) 중증 설사
이 약은 중증 및 생명을 위협하는 설사를 일으킬 수 있다. 장폐색이 있는 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 된다.
중증 내지 생명을 위협하는 설사는 지연 발현 설사(항암화학요법 후 24시간 이후 발현)와 조기 발현 설사(항암화학요법 24시간 이내 발현, 때때로 콜린성 반응의 다른 증상과 함께 발생) 중 하나를 나타낸다. 한 환자가 조기 및 지연 발현 설사를 모두 경험할 수도 있다.
NAPOLI-3 임상시험에서 이 약과 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용한 환자군(NALIRIFOX)의 20%에서 이상반응 3 또는 4 등급의 설사(조기 및 지연 발현)가 발생하였다. NAPOLI-1에서 이상반응 3 내지 4등급의 설사는 이 약/FU/LV 시험군의 13%에서 발생하였다. 이상반응 3 내지 4등급의 지연 발현 설사의 발생률은 이 약/FU/LV 시험군에서는 9%였다. 이상반응 3 내지 4등급의 조기 발현 설사의 발생률은 이 약/FU/LV 시험군에서 3%였다.
구토, 구역 또는 중증의 설사로 인해 수분이 손실된 환자에서 급성신부전증이 보고되었다(이 약/FU/LV 시험군의 5.1%).
NAPOLI-1에서 이 약/FU/LV 시험군 중 34%는 지연 발현 설사로 로페라마이드를 투여 받았고, 26%는 조기 발현 설사로 아트로핀을 투여 받았다.
중증 설사를 피하기 위해 이 약의 치료기간 동안 유당 함유 제품을 중단하고 저지방 식단과 수분 공급을 유지한다. 이상반응 2-4등급의 설사가 발생하면 이 약의 투여를 보류한다. 모든 중증도의 조기 발현 설사는 임상적으로 사용이 금지되지 않은 경우, 아트로핀 0.25 mg ~ 1 mg을 정맥 또는 피하 투여한다. 모든 등급의 지연 발현 설사에 대해 로페라마이드를 투여한다. 48시간 이내에 호전되지 않는 설사의 치료에는 의료기관의 치료 지침을 따라야 하며, 디페녹실레이트염산염과 아트로핀 황산염 또는 옥트레오티드를 추가할 수 있다. 이상반응 1등급의 설사로 회복된 후에는 용법용량의 용량조절 표에 따라 감량한다.
3) 간질성 폐질환
이 약은 폐염증을 포함한 중증 및 치명적인 간질성 폐질환을 일으킬 수 있다. 이 약의 시판 후 사용에서 중증 및 치명적인 간질성 폐질환이 보고되었다. 위험인자로 기존 폐 질환, 폐 독성 의약품의 사용, 집락자극인자 또는 이전의 방사선 치료가 포함된다. 위험인자가 있는 환자들은 이 약의 투여 전 및 투여기간 동안 호흡기계 증상이 면밀히 관찰되어야 한다. 신규 또는 진행성 호흡곤란, 기침 및 발열이 나타난 환자에서는 간질성 폐질환 진단평가가 완료될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 간질성 폐질환이 확정된 환자는 이 약의 투여를 중단한다.
5. 상호작용
1) 비리포좀화 이리노테칸의 투여 시, 항경련제 페니토인과 같은 강력한 CYP3A4 유도제를 병용하여 투여한 성인환자와 소아환자에서 이리노테칸이나 그 활성 대사산물인 SN-38에 대한 노출이 상당히 감소하였다. 가능하다면 강력한 CYP3A4 유도제(예, 리팜핀, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈, St. John’s wort 함유제제)의 병용을 피한다. 이 약 치료를 시작하기 최소 2주 전에 효소를 유도하지 않는 치료법으로 대체한다.
2) 비리포좀화 이리노테칸의 투여 시, CYP3A4 및 UGT1A1 저해제인 케토코나졸을 병용하여 투여 받은 환자는 이리노테칸과 그 활성대사물인 SN-38에 대한 노출이 증가하였다. 이 약을 다른 CYP3A4 저해제 (예, 클래리트로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 로피나비어, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔라프리비어, 보리코나졸) 또는 UGT1A1 저해제(예, 아타자나비어, 겜피브로질, 인디나비어, 레고라페닙)와 병용 투여하면 이리노테칸이나 그 활성대사물인 SN-38에 대한 전신노출이 증가될 수 있다. 가능하면 강력한 CYP3A4 또는 UGT1A1 저해제의 사용을 피한다. 이 약 치료를 시작하기 최소 1주 전에 강력한 CYP3A4 저해제 투여를 중단한다.
3) 항종양제(5-FU의 전구약물인 플루사이토신 포함) : 골수억제와 같은 이리노테칸의 이상반응은 유사한 부작용 프로파일을 가진 다른 항종양제에 의해 악화될 수 있다.
6. 임부, 수유부에 대한 투여, 수태능
1) 남성 및 여성에서의 피임
이 약을 가임기 여성에게 투여 시, 이 약 투여 중 및 마지막 투여 후 7 개월 동안 효과적인 피임을 해야한다. 이 약은 유전 독성의 가능성이 있기 때문에, 남성이 가임기 여성과 성관계를 가질 경우, 이 약 투여 중 및 마지막 투여 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용해야 한다.
2) 임부: 이 약이 명백히 필요하지 않는 한 임부에게 투여하지 않는다. 만약, 임신 중에 사용하거나 치료 중, 임신되는 경우, 태아에 미치는 잠재적 위험성에 대해 알려주어야 한다.
이리노테칸염산염의 동물실험 자료와 이 약의 작용기전에 따르면, 이 약을 임부에게 투여 시 태아에게 위험을 초래할 수 있다. 임부에게 투여한 정보는 없지만, 사람에게 이 약 무수물로써 70 mg/m2을 투여 시의 이리노테칸 노출보다 더 낮은 이리노테칸 노출용량에서 기관 형성이 진행 중인 임신한 랫드 및 토끼에서 배태자독성 및 최기형성이 관찰되었다.
나노리포좀이리노테칸이 생식 및 태아 발달에 미치는 영향을 평가한 동물 연구는 실시된 바 없지만, 이리노테칸염산염으로 실시한 연구는 있다. 이리노테칸은 정맥 투여 후 랫드의 태반을 통과한다. 기관형성기 동안 이리노테칸을 랫드와 토끼에게 1일 6 mg/kg 용량으로 정맥 투여한 결과, 착상 후 손실이 증가하였고, 생존 태자수가 감소하였다. 랫드에 대한 다른 연구에서 이 용량은 이 약을 70 mg/m2 용량으로 투여 받은 환자에서 곡선하면적(AUC)에 근거한 이리노테칸 노출의 약 0.002배의 이리노테칸 노출이었다. 이리노테칸염산염을 1일 1.2 mg/kg(이 약 투여 시, AUC에 근거한 이리노테칸에 대한 임상 노출의 약 0.0002배)보다 높은 용량으로 투여한 결과, 랫드에서 구조 이상과 성장 지연이 발생하였다. 기형발생 효과는 외표이상, 내장기형 및 골격기형을 포함하였다. 기관형성기부터 이유기까지 이리노테칸염산염을 랫드 어미에게 1일 6 mg/kg 용량으로 투여한 결과, 차세대에서 학습능력 저하 및 암컷 체중감소가 나타났다.
3) 수유부: 이 약을 수유부에게 투여 시 모유수유 중인 유아에게 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있기 때문에, 이 약을 투여 중 및 마지막 투여 후 1 개월 동안 모유수유를 중단하도록 한다.
이 약, 이리노테칸 또는 그 활성대사물인 SN-38이 모유에 존재하는지, 또는 수유 중인 유아나 모유의 생산에 영향을 미치는지에 관한 정보는 없지만 동물실험에서 이리노테칸이 랫드의 유즙에 존재하는 것이 보고되었다 (방사성표지된 이리노테칸염산염을 정맥 투여한지 5분 이내에 랫드 유즙에서 방사능이 나타났으며, 투여 4시간 후 혈장 농도 대비 최대 65배 농축되었다).
4) 수태능: 페길화된 리포좀화 이리노테칸의 투여를 시작하기 전에 환자에게 배자(gamete) 보존에 대한 조언을 고려한다.
7. 소아에 대한 투여
이 약의 소아에 대한 안전성ㆍ유효성이 확립되어 있지 않다.
8. 고령자에 대한 투여
임상시험 NAPOLI-1과 NAPOLI-3에서 이 약을 단독으로 투여 받거나, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용 또는 옥살리플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린과 병용하여 투여 받은 환자 634명 중 49%가 65세 이상이었고, 10%가 75세 이상이었다. 고령자에서 전반적인 안전성 및 유효성의 차이가 관찰되지 않았다.
9. 간장애 및 신장애 환자에 대한 투여
간장애 및 신장애 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 확립되지 않았다. (‘13.전문가를 위한 정보’항 참조)
10. 과랑투여시의 처치
이 약 과량투여 시 효과적인 치료방법으로 알려진 치료는 없다.
11. 적용상의 주의
1) 조제
- 바이알에서 이 약의 계산된 용량을 취한다. 이 약을 21게이지보다 얇은 바늘을 사용하여 5% 포도당 주사액이나 0.9% 염화나트륨 주사액 500mL에 희석한 후, 위아래로 부드럽게 뒤집으며 혼합한다. 사용하지 않고 남은 바이알 내용물은 폐기한다.
- 희석된 용액은 차광하여 보관한다.
- 희석된 용액은 실온에서 보관 시 조제 4시간 이내에 투여하고, 냉장조건(2℃ - 8℃)에서 보관 시 조제 24시간 이내에 투여한다. 투여 시에는 희석 용액이 실온이 되도록 한 다음 투여한다.
- 얼리지 않는다.
2) 투여
- 희석 용액은 90분에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 인라인 필터를 사용해서는 안 된다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
이 약은 세포독성이 있기 때문에 규정에 따라 취급하고 임부는 이 약을 취급해서는 안된다.
도움닥 등록일 : 2023-06-29 18:40:03
자료 제공처 : 식품의약품안전처
* 본 콘텐츠의 저작권은 저자 또는 제공처에 있으며, 이를 무단 이용하는 경우 저작권법 등에 따라 법적책임을 질 수 있습니다.
* 외부 저작권자가 제공한 콘텐츠는 도움닥의 입장과 다를 수 있습니다.
등록
